עדכונים בהבנת התרחשות פרה-אקלמפסיה בהריון, והטיפול בה

עדכונים בהבנת התרחשות פרה-אקלמפסיה בהריון, והטיפול בה
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

פרה-אקלמפסיה (preeclampsia ולהלן פ"א) הוא מפגע הריון רב-מערכתי המתרחש ב-5 עד 7% מההריונות, מתאפיין בהתפתחות לחץ-דם מוגבר והפרשת חלבון בשתן (פרוטאינוריה) ולעתים אף בצקת כ-20 שבועות מתחילת ההריון. אחת מתוך כ-200 נשים המפתחות פ"א, תפתח מצב של רעלת הריון או אקלמפסיה, העלולה להגיע לפרכוסים או אף לתרדמת (coma). סיבוכי יתר לחץ-דם בהריון מדורגים במקום השלישי בסיבות למות האם כתוצאה מהריונה, כאשר שטפי-דם ותסחיפים, מובילים רשימה זו של גורמי סיכון קטלניים. בהתרחשות של פ"א עלולים להתרחש היפרדות השלייה מדופן הרחם, כשל חריף של הכליות, וסיבוכים קרדיו- וצרברו-וסקולאריים, מצב מסוכן הידוע כ- DIC או Disseminated intravascular coagulation עם יצירה מרובה של קרישי דם, ולעתים פ"א עלול כאמור אף להיות קטלני לאישה ההרה. לכן, אבחון מוקדם של מצב זה והשגחה קפדנית בהתרחשותו חיוניים מאין כמותם.

אבחון פרה-אקלמפסיה: אחד המאפיינים הבולטים של פ"א הוא עליית לחץ הדם לאחר 20 שבועות של הריון. בפ"א לחץ הדם מגיע ל-140/90 מ"מ כספית או למעלה מכך באישה שלחץ דמה היה תקין, מה שעלול להתבטא בנפיחות בפנים ובכפות הידיים, ורמת החלבון הנמדדת בדגימת שתן של 24 שעות עולה על 300 מיליגרם. לעתים פ"א עלולה להיות חמורה ברמת לחץ-דם גבוהה משמעותית ורמות חלבונים מוגברות מאוד בשתן. במצב של פ"א חמורה רמת לחץ הדם עלולה להגיע ל-110/160 מ"מ כספית או אף למעלה מכך, שנמדדת בהפרש של 6 שעות כאשר האישה נמצאת במנוחה מלאה במיטה. בנוסף במצב אחרון זה רמת החלבון הנמדדת בשתן בשתי דגימות הנלקחות בהפרש של 4 שעות, עלולה להגיע ל-5 גרם חלבון ל-24 שעות.

פ"א חמורה מתבטאת גם במיעוט שתן (oliguria) דהינו פחות מ-500 מ"ל שתן ב-24 שעות, הפרעות בראיה ואף הפרעות מוחיות, בצקת ריאתית וכחלון (cyanosis) כתוצאה מחמצון חסר של הדם, כאבים ברוּם הבטן (epigastric), פגיעה בתפקודי הכבד ומיעוט טסיות-דם (thrombocytopenia). חשוב באבחון מצב של פ"א להבדיל בינה לבין מצב כרוני של יתר לחץ-דם שעלול היה להתרחש באישה ההרה ללא קשר להריון, אשר היה בתוקף עוד לפני ההריון, או אשר נמשך אצלה מעל 12 שבועות לאחר השלמתו. כמו כן יש להבדיל בין פ"א לבין מצב של לחץ-דם מוגבר בהריון (gestational hypertension) המתפתח בדרך כלל לאחר 20 שבועות ללא פרוטאינוריה וחוזר לתקנו תוך 12 שבועות לאחר הלידה. בערך ב-25% מהנשים בהם יש נטייה להתפתחות של יתר-לחץ דם הריוני, תתפתח פרוטאינוריה והמצב יגלוש להגדרה של פ"א.

כאשר מתגלה ומאובחן מצב של פ"א לאחר השבוע ה-20 של ההריון, חשוב מאוד לגלותו, לנטרו ולטפל בו, כדי למנוע גלישת מצב זה לשלב החמור בהרבה של אקלמפסיה, וכמובן למנוע פגיעה בעובר. ידוע שמעבר להתרחשות מוגברת של הפסקות הריון עצמוניות שעלולות להיגרם, תינוקות הנולדים לנשים שלקו בפ"א, סיכוניהם לסבול מבעיות מגוונות בהיוולדם, גדולים פי-4 או אף פי-5 יותר מאשר תינוקות רגילים, ובעיקר הם עלולים להיוולד במשקל נמוך הן בשל לידה מוקדמת כפויה או בשל תפקוד לקוי של השליה.

אחד הסיבוכים הרציניים המתרחש ב-4 עד 14% מנשים עם פ"א ידוע כתסמונת HELLP המורכבת מהתסמינים הבאים: המוליזה או תמס כדוריות דם אדומות (Hemolysis); נזק לכבד המתבטא ברמה מוגברת של אנזימי-כבד (Elevated Liver enzymes); ספירה נמוכה של טסיות-דם (Low Platelets count). תסמונת HELLP העלולה להתפתח במקרים של מקרי פ"א לא מטופלים, אמורה לעורר חשש לאפשרות של מוות או תחלואה באחוז משמעותי של נשים המאובחנות עם תסמונת זו, מה שמחייב ליילד בדחיפות את התינוק. מעבר ממצב של פ"א לאקלמפסיה עלול להתפתח לפני הלידה, בשעת הלידה או אף לאחר הלידה, כאשר כ-40% מכלל ההתקפים האופייניים לאקלמפסיה מתרחשים לפני הלידה, ואילו 16% מתרחשים 48 שעות אחריה. מחקר רחב-יריעה שפורסם ב-2001 בכתב העת Obstetrics Gynecology מצביע על 6.4 פטירות לכל 10,000 יולדות בשעת הלידה כתוצאה מסיבוכי פ"א-אקלמפסיה.

במסגרת ההערכה האבחונית של פ"א חשוב לברר עם האישה ההרה על הרקע שלה בהריונות קודמים, בעיקר לגבי אפשרות של התרחשות פ"א בעבר. כמובן שכל מידע אחר לגבי מאפייני בריאות של האישה כגון סוכרת, לחץ-דם מוגבר , מחלות כלי-דם ורקמת חיבור, מפגעי כליה ותסמונת הנוגדנים האנטי-פוספוליפידים (APLA). דגש צריך כמובן להינתן לתחקור אירועים בהריון כהפרעות ראיה, כאבי ראש עיקשים, כאב ברום הבטן, עליה מהירה במשקל והופעת בצקת באזור הפנים. למרות ששני התסמינים האחרונים אינם סגוליים לפ"א, יש להם תאחיזה לאירוע זה, כאשר בצקת של הגפיים התחתונות אינה בדרך כלל סיבה לחשד להתרחשות פ"א. ברור שמעל הכול חשובה מדידה של לחץ הדם בכל ביקור אצל הרופא המטפל, והערכה של גודל העובר וקצב התפתחותו חיונית גם כן לגילוי אפשר של פיגור התפתחותי.

בדיקות המעבדה שרצוי לבצע מתחלקות לכאלה המתבצעות בנשים בהריון עם סיכון לפתח פ"א, ולבדיקות המבוצעות בנשים המפתחות לחץ-דם מוגבר לאחר השבוע ה-20 להריונן. בקבוצת הנשים בסיכון גבוה יש לבצע מדידות רמת הימוגלובין והמטוקריט, ספירת טסיות, מדידת חלבון באיסוף שתן של 12 או 24 שעות, רמת קריאטינין וחומצת שתן (uric acid), כאשר המדד האחרון עשוי לעזור בזיהוי נשים עם לחץ דם מוגבר. אם אובחנה אישה למצב של פ"א, יש לבצע את בדיקות המעבדה אחת לשבוע ולהוסיף לבדיקות שצוינו גם מדידת אנזימי כבד (טרנסאמינאזות), רמת אלבומין בדם, רמת האנזים LDH, פרופיל קרישה ומשטח דם.

מחקרים אחדים הראו שדרך פשוטה ויעילה להערכת מצב של פרוטאינוריה בשתן היא בקביעת היחס בין חלבון לקראטינין בשתן, שכן אם יחס זה נמוך מערך של 0.2 הדבר שולל אפשרות של פרוטאינוריה ב-87% מהמקרים. כמו כן יש לשקול ביצוע בדיקת על-שמע (אולטרה-סאונד) בשבוע ה-25 עד 28 להריון כדי לאשש את קצב גדילת העובר בנשים בסיכון גבוה לפ"א. אם יש חשש לקצב התפתחות העובר, כדאי לחזור על הבדיקה לפחות פעמיים בשבוע, וצריך לשקול החשת לידה מוקדמת שמא העובר מצוי במצוקה. השיקולים לגבי החשת לידה לוקחים בחשבון את הסיכונים לעובר כמו לאישה ההרה עם אבחנה של פ"א.

לגבי העובר נלקחים בחשבון פיגור והאטה משמעותית בהתפתחותו ברחם, או ירידה משמעותית בנפח מי השפיר (Oligohydramnios). לגבי האישה ההרה שיקולים להקדמת הלידה הם: הריון הנמשך 38 שבועות ומעלה, ספירת טסיות דם הנמוכה מ-100,000 בממ"ק, ירידה מתמשכת בתפקודי כבד, ירידה מתמשכת בתפקודי כליות, חשש להיפרדות השליה, כאבי ראש עיקשים ושינויים בראיה, כאבים מתמידים ברום הבטן, בחילה או הקאות, וכמובן מצב של אקלמפסיה.
במצבי פ"א או רעלת הריון אין התגובה יעילה לחומרים מְשַתנים או לתפריט דל במלח היעילים במצבי לחץ דם מוגבר רגילים. ההמלצה בדרך כלל לנשים המאובחנות עם פ"א לשהות במיטה במנוחה, תוך שתיית מים מרובה וצריכת מלח רגילה. יש הממליצים שהאישה תשכב על צד שמאל של גופה, ובכך יופחת הלחץ על הווריד החלול התחתון בבטן, שתפקידו להחזיר דם ללב, ותשתפר זרימת הדם. התרופה המומלצת ביותר למנוע התכווצויות באלו עם פ"א חמורה או אקלמפסיה היא מגנזיום סולפאט הניתנת בעירוי לווריד במנה התחלתית של 6 גרם, ובהמשך עירוי של מלח זה בקצב של 2 גרם לשעה. מגנזיום סולפאט נמצא עדיף על phenytoin (הידוע כדילאנטין) ו-diazepam (המוכר כ-Valium) לטיפול בהתכווצויות.

טיפול בתרופות נוגדות לחץ-דם: נשים הרות עם לחץ-דם סיסטולי המגיע ל-160 עד 180 מ"מ כספית, או אף למעלה מכך, ולחץ-דם דיאסטולי של 105-110 מ"מ כספית או גבוה מכך, אמורות להיות מטופלות בתרופות נוגדות יתר לחץ-דם. מטרת הטיפול היא בהפחתת לחץ הדם לערכי 140-145 ו-90 עד 105 מ"מ כספית, ללחצי הדם הסיסטולי והדיאסטולי, בהתאמה. כדי למנוע תת לחץ-דם יש להפחית את לחץ הדם בהדרגה. בגלל החשש לתופעות לוואי של תרופות להורדת לחץ-דם בהריון, רובן של תרופות אלה לא מומלץ בהריון. שתי התרופות המקובלות ביותר לשימוש במקרים של פ"א חמורה הןhydralazine המוכרת גם כ-Apresoline, ו-labetalol המוכרת כ- Normodyneאו Trandate. הידראלזין ניתן במנה התחלתית של 5 מיליגרם לתוך הוריד או 10 מיליגרם בזריקה לשריר.

בייצוב לחץ הדם ניתן לחזור על המנה ההתחלתית בדרך כלל אחת ל-3 שעות. אם לחץ הדם אינו מתייצב, יש לחזור על הטיפול אחת ל-20 דקות, ואם לא הושגה שליטה בלחץ הדם אף לאחר עירוי כולל של 20 מיליגרם, או הזרקה תוך-שרירית של 30 מיליגרם, יש לשקול תרופה נוגדת יתר לחץ-דם כמו labetol שמתחילים לתת במנה של 20 מיליגרם בעירוי תוך וורידי. אם לא מושגת שליטה בלחץ הדם, תינתן labetol ניתן לערות 40 מיליגרם 10 דקות לאחר המנה ההתחלתית, ואף להעלות לאחר 10 דקות נוספות ל-80 מיליגרם בעירוי. אי-הצלחה לייצב את לחץ-הדם עם labetol תביא לשקול טיפול ב-Nifedipine (בשם המותג Procardia) או ב-nitropruside המוכר כ-Nitropress. שתי תרופות אחרונות אלה עלולות יחד עם זאת להיות בעלות סיכון בטיפול בנשים הרות. כן יש לציין שהשימוש ב-labetalol אינו מומלץ בנשים עם אסטמה או עם בעיית אי-ספיקת לב. כן חשוב להדגיש שהשימוש במעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין (ACE) לא מומלצות לשימוש בנשים הרות.

נשים שחוו בהריונן מצב של פ"א, לחץ-דמן בדרך כלל חוזר לנורמה תוך מספר שעות לאחר הלידה, אך עולו גם להישאר מוגבר בין שבועיים עד 4 שבועות מהלידה. לאחר הלידה יש להקפיד על ניטור של מי שלקתה בפ"א, לחזות שמא לקתה ברעלת הריון, שכן כרבע ממקרי רעלת הריון מתפתחים בימים הראשונים לאחר הלידה. כל אותו זמן היא חייבת להמשיך במצב מנוחה באשפוז שעלול להימשך מימים אחדים עד למספר שבועות (!), עד לוויסות לחץ הדם. נשים עם פ"א חייבות לקבל ייעוץ לגבי הריונות עתידיים.

גורמי הסיכון לפרה-אקלמפסיה: בין הסיבות הרבות המוזכרות כמגבירות את הסיכון לפ"א יש סיבות ספציפיות האופייניות להריון עצמו, אך יש גם גורמי-סיכון כלליים העלולים לאפיין את אלה הלוקות בפ"א בהריונותיהן. באחרונים ניתן למנות גיל מעל 35 שנה או מתחת 20 שנה, נשים שחורות, נטייה משפחתית לפ"א, הריון ראשון, פ"א בהריונות קודמים, ומצבים קליניים כגון סוכרת הריון, סוכרת נעורים (type 1), שמֵנוּת (obesity), לחץ-דם מוגבר כרוני, מחלת כליות, תפקודי קרישה לקויים או עקה נפשית (stress). בין גורמי הסיכון-הקשורים-להריון ניתן למנות: הריון רב-עוברי, דלקת בדרכי השתן, הריון שתחילתו בתרומת בייצית או בהזרעה מלאכותית, אי-סדירות כרומוזומלית בעובר, אנוֹמליה מוּלדת מבנית בעובר, הצטברות נוזל מיימי בעובר (hydrops fetalis) וגידול של רקמה מתוך השליה הידוע כמוּלָה בוּעית (hydatiform mole). חשוב להדגיש שלמרות שיתר-לחץ דם ופרוטאינוריה הם התסמינים האבחוניים של פ"א, הם פועל יוצא של השינויים הפתו-פיסיולוגיים הגורמים למפגע.

אחד השינויים הפיסיולוגיים הבולטים ביותר בפ"א, הוא בהתרחשות עווית כלי-דם (vasospasm) רב-מערכתית בגוף, האחראית להפחתת הזילוּח (perfusion) של כל איברי הגוף. הזילוח ירוד גם כתוצאה מעליה בריכוז הדם כתוצאה מיציאת מים מכלי-הדם. בנוסף, פ"א מלֻוה על ידי תגובה דלקתית מוגזמת וכן על ידי פעילות ירודה של שכבת האנדותל של כלי הדם. נטייה לשפעול-יתר של תהליך קרישת הדם, גורם ליצירת קרישים קטנים המסכנים את שפיעת הדם לאברי הגוף השונים בפ"א.

מניעת פרה-אקלמפסיה: בשלב זה אין דרכים בדוקות למניעת מצבי פ"א. נטילת אספירין במינון הנמוך, מ-100 מיליגרם ביום, וטיפול יומי בתוספי סידן לא הוכיחו עצמם, אם כי יש ראיות שבנשים עם סיכון גבוה לפ"א, הטיפולים האמורים עשויים להיות לעזר. נמצא שמתן סידן מגביר הפחתת לחץ-דם בנשים הרות עם סיכון מעל הממוצע ליתר לחץ-דם, הניזונות מדיאטה דלה בסידן. גם השימוש בנוגדי חמצון אינו מומלץ לטיפול בפ"א, אם כי מחקר שפורסם ב-Lancet ב-1999 הראה תוצאות מבטיחות בהפחתת אירועי פ"א במתן נוגדי חמצון. למרות שפ"א אינה ניתנת למניעה גורפת, הרבה מקרי מוות העלולים להתרחש מסיבוכי מצב זה, עשויים להימנע. נשים שאינם מקבלות ייעוץ וטיפול בהריונן הן בסיכון הגדול פי-7 (!!) למות מסיבוכי פ"א.
נשים שחורות מתות פי 3.1 יותר מסיבוכי פ"א מאשר נשים לבנות. סביר יותר להניח שפער גדול זה בתמותה מסיבוכי פ"א בין נשים שחורות ולבנות, מקורו יותר ברמת הטיפול הרפואי מאשר במאפיינים גנטיים-אתניים של חומרת המצב האמור.

לסיכום ייאמר, שפרה-אקלמפסיה ורעלת הריון (אקלמפסיה) העלולה להתפתח ממנה, הם מצבים עם פוטנציאל פגיעה חמור ואף פטלי, אשר בהתייחסות וטיפול זהיר ונחוש יביאו אישה הרה אל מחוז חפצה בהשלמת ההריון ובלידת תינוק בריא.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע