עדכונים בהבנת ההתרחשות של סרטן המעי הגס ופי-הטבעת (colorectal)

עדכונים בהבנת ההתרחשות של סרטן המעי הגס ופי-הטבעת (colorectal)

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

סרטן המעי הגס והחלחולת (פי-הטבעת), המסתתר לעתים תחת השם סרטן הכרכשת והחלחולת, ולהלן יוגדר כסמג"ח, הוא סוג הסרטן השלישי בשכיחותו, וברשימת סוגי הסרטן הקטלניים הוא תופס את המקום הרביעי. על פי ארגון הבריאות העולמי (WHO), מדי שנה כמיליון אנשים ברחבי העולם מאובחנים עם המחלה, ומתוכם 492 אלף ימותו ממחלה זו, הנפוצה יותר בארצות מפותחות מאשר בארצות מתפתחות. בארצות מפותחות, אליהן משתייכת ישראל, סמג"ח היא הממאירות השנייה בשכיחותה, אם כי בפירוש נרשמת ירידה במספר המקרים החדשים וכן בשיעורי התמותה. עדיין הסיכוי ללקות במחלה זו במהלך החיים עומד על 5%. בארה"ב נמדד כיום שיעור שרידות של מעט יותר מ-60% בפרק הזמן של 5 שנים מאבחון סמג"ח, אם כי במדינות עם רמת שירותי בריאות נמוכה יותר, השרידות בפרק הזמן הנקוב אינה עולה על 40%.

גורמי הסיכון והסיבות להתרחשות סמג"ח מתחלקים לשלושה:
א. מקרים מבוּדדים המהווים על-פי הערכה אפידמיולוגית מעל 80% מכלל מקרי סרטן זה, נובעים או מסתייעים במגוון גורמים: גיל מתקדם (המחלה נדירה מתחת לגיל 40 שנה, כאשר רוב המקרים מתגלים בגיל שמעל 60), מין זכר, ניתוח בעבר להרחקת כיס המרה (cholecystectomy), גורמים הורמונאליים בנשים הקשורים להופעה מוקדמת של הווסת הראשונה, היריון ראשון בגיל מאוחר ובמקרים של נשים שלא ילדו.

בקבוצת המקרים המבודדים של סמג"ח נוהגים לכלול גם סיבות "סביבתיות" והתנהגותיות הקשורות לאורח חיים: דיאטה עשירה בבשר אדום ושומן ודלה בסיבים, חומצה פולית או סידן; משטר חיים בלתי פעיל מבחינת מאמץ גופני (sedentary); השמנת יתר; סוכרת; עישון; ריבוי חשיפה להקרנות או לקרינה בעבר; חשיפה תעסוקתית או אחרת לאסבסט; צריכת אלכוהול מרובה. תת קבוצה נוספת של גורמי סיכון בתחום הרקע של שאתות קודמות כגון מקרים בעבר של הופעת פוליפים במעי הגס או בפי הטבעת, גילוי קודם של שאת סרטנית במעי הגס או בפי הטבעת, וכן רקע של גילוי קודם של שאת במעי הדק, בשחלות, בשד או ברירית הרחם. כ-20% מכלל מקרי סמג"ח המבודדים הם בעלי רקע משפחתי, אם כי הם אינם נכללים בקבוצת מקרי הסגמ"ח על רקע תורשתי מובהק כפי שנתאר בהמשך.
מדובר ברקע של קרובי משפחה מדרגה ראשונה או שנייה שלקו בסרטן זה, ואשר בהם לא מולאו אמות המידה של סמג"ח "תורשתי": אם נתגלה סרטן זה בבן-משפחה מדרגה ראשונה, הדבר מגביר את הסיכון ללקות במחלה פי 2.3; אם שניים או יותר בני משפחה מדרגה ראשונה אובחנו בעבר עם סמג"ח גדל הסיכון ללקות בה פי-4.25; סיפור משפחתי של אֲדֶנוֹמָה שפירה של המעי הגס ופי-הטבעת מגדילה את הסיכון להתרחשות סמג"ח פי-2 בממוצע.

ב. סמג"ח על רקע מחלה דלקתית של המעי: סמג"ח מהווה כשליש ממקרי המוות הקשורים לדלקת מכייבת של המעי הגס (ulcerative colitis), והסיכון תלוי במשך מחלת הדלקת. השאת תופיע ב-2% מאלה המאובחנים עם דלקת מכייבת משך 10 שנים, ב-8% מאלה עם תופעת דלקתית זו למשך 20 שנה, וב-18% מהמקרים של הסובלים מדלקת זו משך 30 שנה, כאשר מידת התרחשות הסרטן נמצאת בתלות במידת ודרגת הדלקת. התרחשות נוספת העלולה להחיש סמג"ח היא נוכחות של כוֹלֶנגיטיס טרשתית ראשונית (primary sclerosing cholangitis) שהיא דלקת הגורמת להצטלקות ולחסימת דרכי-המרה בכבד ומחוצה לו הפוגעת לרוב בגברים צעירים. גם דלקת מעי מסוג קרוהן (Crohn’s colitis) תורמת באופן יחסי להופעת סמג"ח במידה הדומה לזו של דלקת מכייבת של המעי הגס.

ג. סרטן המעי הגס ופי הטבעת על בסיס תורשתי מובהק: כ-5 עד 10% מכלל המקרים של שאת זו, מתפתחים על רקע תסמונות סרטניות תורשתיות, ואלה מתחלקות למספר סוגים. שתי הצורות העיקריות בתת-קבוצה זו הן:

1. סמג"ח משפחתית ללא-פוליפוזיס (HNPCC או hereditary nonpolyposis colorectal cancer)-ידועה גם כתסמונת Lynch, והלוקים בה הם בעלי סיכון מוגבר ללקות בסרטני הקיבה, המעי-הדק, הכבד, צינורות המרה, דרכי השתן העליונות, מוח, עור וערמונית. נשים עם HNPCC הן בסכנה מוגברת לסרטני השחלות ורירית הרחם, שעלולים להתפתח אצלן כבר בשנות ה-30 לחייהן. צורת ה-HNPCC היא השכיחה ביותר, ומהווה 2-7% מכלל סרטני המעי הגס התורשתיים. הלוקים בצורת מחלה זו הם אלה ששלושה בני משפחה שלהם אובחנו עם סמג"ח, שהמחלה הופיעה ברצף ב-2 דורות במשפחה, וכן שהמחלה התפתחה במקרים אלה בגיל הצעיר מ-50 שנה. למרות שצורה תורשתית זו של המחלה מוגדרת כ"ללא-פוליפוזיס", בלוקים בה ניתן לעתים לגלות פוליפים בלתי-סרטניים בתחומי המעי הגס ופי-הטבעת, המופיעים בדרך כלל בגיל צעיר יותר ממה שמקובל לגבי גילוי פוליפים במעי באוכלוסייה הכללית. למרות שפוליפים אלה אינם מופיעים בכמות גדולה יותר מאשר פוליפים המתגלים באוכלוסייה הכללית, הם בעלי פוטנציאל גבוה יותר להפוך לסרטניים.
למרות שלא כל מי שיורש את הגן ל-HNPCC ייפתח בסופו של דבר סמג"ח, הסיכון שלו גבוה ביותר ומוערך בין 70 ל-85%. משפחות הנכללות בהגדרה של "משפחות HNPCC", חייבות להתאים למספר קריטריונים שנקבעו על ידי מכוני הבריאות הלאומיים (Bethesda) או אלה על פי 5-אמות המידה שלAmsterdam החייבים להתקיים במלואם. להלן הקריטריונים של
Amsterdam:

1. לפחות ב-3 בני משפחה אובחן סמג"ח, כאשר אחד מהם הוא בן משפחה מדרגה ראשונה (הורים, אחאים או צאצאים) של שני בני המשפחה האחרים הלוקים במחלה;
2. לפחות 2 דורות במשפחה עם מחלה מאובחנת;
3. לפחות בן משפחה אחד מאובחן עם סמג"ח או סוגי הסרטן האחרים הכרוכים ב-HNPCC כגון רירית הרחם, השחלה, הלבלב, השופכה, דרכי המרה, המוח –בעיקר כגליובלסטומה, וסרטן המעי-הדק, כאשר כל אחד מאלה מאובחן בגיל הצעיר מ-50 שנה;
4. נשללה אפשרת שמדובר בסוג המחלה התורשתית האחרת (פוליפוזיס משפחתית) FAP הגורמת לסמג"ח;
5. השאתות נבחנו ואושרן בבחינה היסטופתולוגית.

מחלת HNPCC מוּרשת כמפגע אוטוזומאלי-שוֹלטני (דומיננטי), שמשמעותה שדי בעותק אחד של הגן הפגום כדי להגביר את הסיכון לחלות בסמג"ח, אם כי לא בהכרח בלְקוּת במחלה עצמה. הגנים בהם מתרחשות המוטציות הגורמות ל-HNPCC הם: MLH1, MSH2, MHS6 ו-PMS2, אשר כל אחד מהם משחק תפקיד בתיקון שגיאות המתרחשות בשכפול ה-DNA, עוד לפני חלוקת התא, מה שידוע כ- DNA repair. מוטציות בכל אחד מ-4 גנים אלה, מונע את התיקון השגיאות בחומצת הגרעין, ואז ממשיכים תאים עם "שגיאות" ב-DNA שלהם להתחלק ולהתרבות, מה שמביא לשגשוג בלתי מבוקר של התאים, האופייני למצב סרטני. חשוב לציין שלמרות שמוטציות בגנים אלה, יוצרות תנאים מקדימים העלולים להוביל להתפתחות סרטן, לא כל אלה הנושאים פגמים גנטיים אלה אכן מפתחים שאתות ממאירות.
יצוין ששאתות הנגרמות על ידי מוטציות מהן נובע HNPCC, מאופיינות על ידי תכונה מולקולרית המתבטאת "באי יציבות של רצפים קצרים החוזרים-על-עצמם של DNA" מה שמוגדר כ-microsatellite instability, הבאה לביטוי במוטציות תדירוֹת באותם רצפי-DNA באופן שניתן לגלותם במבחן מעבדתי פשוט יחסית. אלה עם הורשה של HNPCC, מפתחים בממוצע את סרטן המעי הגס שלהם בגיל ממוצע של 44 שנה, השאת נוטה להתגלות בצידו הימני של הגוף, ויש לה מאפיינים היסטולוגיים יחודיים, אם כי חשוב להדגיש שהקושי האבחוני הראשוני של HNPCC, קשור דווקא להעדר ממצאים פנוטיפיים אופייניים כגון ריבוי פוליפים.

2. פוליפוזיס משפחתית ידועה גם כ-FAP או Familial adenomatous polyposis. מחלה נדירה המאופיינת בהופעה של מאות פוליפים (אדנומות) בדפנות הפנימיים של המעי הגס, כאשר במחצית מהחולים במחלה יאובחנו הפוליפים בגיל עד 15 שנה, וב-95% מהם יתגלו הפוליפים המרובים בגיל שמתחת ל-35 שנה. FAP הוא הגורם ל-1% מכלל מקרי סמג"ח, ואם לא מרחיקים את הפוליפים בזמן, כמעט ב-100% מהלוקים בה יופיע סמג"ח עוד לפני הגיעם לגיל 40 שנה. גם FAP היא מחלה אוטוזומאלית שולטנית כאשר כ-80% מהלוקים בה זוהתה מוטציה בגן APC או adenomatous polyposis coli. בתת אוכלוסייה של חולים עם FAP או מצב "מוחלש" של AFP בהם מופיעים רק בין 10 ל-100 פוליפים אדנומטיים, נמצאה המוטציה בשני העותקים (biallelic) של הגן MYC. יש לעתים ואריאנטים של FAP קלאסית, כמו למשל ב-4-6% מהמקרים בהם מתפתחת קרצינומה של קטע התריסריון במעי עד כדי חסימתו (periampullary duodenal carcinoma), המצב הידוע כתסמונתGardner ב-10% ומעלה מהקרים בהם הופעת גידולים לא סרטניים ב-desmoids, דהינו ברקמה החיבור "הרכה" העוטפת רקמת שריר ועצם, ומתגלה בגיל צעיר ביותר.
התקדמות משמעותית נעשתה בהבנה המולקולרית של חלק מוריאנטים אלה של FAP: מוטציות בגן APC המתרחשות בין הקודונים 1445 ו-1578, קשורים לסיכון מוגבר בהופעת שאתות ב-desmoids ואילו פרטים עם מוטציות בסמוך לקודון 1517 או 1900 של הגן APC ילקו בצורה "המוחלשת" של FAP. יש לציין שיהודים אשכנזים ממוצא מרכז אירופי, הם בדרגת סיכון מוגברת לסמג"ח, כאשר המוטציה בגן APC שכיחה בערך ב-6% של מגזר אתני זה.

3. יש תסמונות נדירות יחסית של פוליפוזיס עם הופעה מרובה של פוליפים על רקע תורשתי, המגבירות אף הם את הסכנה של סמג"ח. מדובר ב-JP אוjuvenile polyposis בהם ניתן למצוא במעיים עד 500 פוליפים, וכן בתסמונת Cowden בה מתרחשים על פני העור או במעי הגס והדק מעין פוליפים שפירים (hamartomatous) באופיים, אך העלולים להתפתח לשאתות, כתוצאה ממוטציה בגן מדכא-הסרטן PTEN הממוקם בכרומוזום מספר 10. התסמונת השלישית המאוד מרשימה בהתבטאותה הקלינית היא תסמונת Peutz-Jehgers, בה יכולים להתפתח בין מספר תריסרים עד אלפי פוליפים שפירים או גושים קטנים (growth) בעיקר בקיבה, במעי הגס ואף יותר במעי הדק. הלוקים בתסמונת האחרונה יכולים להיוולד עם הפוליפים האלה, או שהם מתפתחים בשנות הילדות המוקדמות. הופעת "פוליפי-נעורים" אלה אינה מגבירה בהכרח את הסיכון לסרטן המעי, אך גדל סיכונם של הלוקים בתסמונת זו להופעת סרטן הלבלב, השד, השחלות והרחם, וכן סרטן הריאות.

מעקב ומניעה של סמג"ח: שיטות סריקה רב-אוכלוסייתית אחדות התפתחו במרוצת השנים וכולן הוכיחו את יעילותן בגילוי מוקדם של המחלה והפחתת התמותה ממנה. אין ספק שבדיקה מחזורית אחת לשנתיים במסגרת סקר בריאות המומלצת לאנשים בגיל מעל 50 שנה, הוכיחה עצמה בגילוי פוליפים, או אף שאתות בשלבים שונים לא כל קשר לרקע המשפחתי של הנבדק בתחום מחלה זו. שיטות הסריקה המקובלות כוללות בדיקת דם סמוי בצואה, סיגמואידוסקופיה גמישה המכילה סיבים אופטיים בה ניתן לגלות כ-65% מכלל הפוליפים והגידולים הסרטניים במעי הגס ובפי-הטבעת, חוקן בריום וקולונוסקופיה.

השיטה האחרונה נועדה לבדוק את המעי הגס לכל אורכו, ובעזרתה ניתן אף ליטול ביופסיה של רקמה חשודה, ואף לכרות פוליפים או גידולים הנראים סרטניים. טכניקות חדשות מגבירות את רגישות הקולונוסקופיה והן ידועות כאנדוסקופיה עם האדרה וכן כרומו-אנדוסקופיה עם חומר הצבע מתילן-כחול בה גבולות המפגע המתגלה ברירית המעי נעשים ברורים יותר כתוצאה מצביעה מסוימת זו. טכנולוגיה חדשה נוספת בה יש שימוש בטכניקת laser ואנדו-מיקרוסקופיה, המאפשרת בחינה היסטולגית ישירה של הרקמה במהלך הקולונוסקופיה, עם איכות אבחונית הזהה לזו המתקבלת לאחר ביופסיה, הוצאת הרקמה החשודה מהגוף ובחינה היסטופתולוגית במעבדה. טכנולוגיות חדישות עוד יותר הן קולונוסקופיה וירטואלית (לה הקדשנו בעבר שתי כתבות באתר זה), בחינה מולקולרית של דגימת צואה, וכמובן המילה האחרונה בתחום זה, בחינה פּרוֹטֶאוֹמית של נסיוב הנבדל (serum proteomics), אלא שעלוּתן הגבוהה ומשמעותן האבחונית החסרה עדיין ניסיון, מונעים בשלב זה את הכנסתן כבדיקות סקירה שגרתיות.

בין הסמנים הסרטניים שניתן לעשות בהם שימוש במדידת רמתם בדגימת דם נמנה אחדים: הסמן הקלאסי והראשון שתואר בשנת 1975 הוא ה-CEA אוcarcino-embryonic antigen, וכן CA 17-1A, וגם CA 19-9, הסגולי בעיקר לסרטן הלבלב, אך מוגבר גם במקרי סמג"ח, ויש אף מתייחסים לרמת הסמן CA 125, האופייני בעיקר לממאירות בשחלות, אך מוגבר באופן פחות סגולי גם בסרטן המעי הגס. פיתוח בדיקת דם פשוטה ואמינה הייתה יכולה לחולל גדולות בתחום הסריקה והגילוי המוקדם של סמג"ח. שני סמנים חדשים מעוררים לאחרונה עניין. אחד מהם הוא גורם הגידול דמוי-אינסולין אוIGF-1, והאחר הוא המבדק הידוע כ-loss of imprinting של הגן המקודד לגורם הגדול האחר דמוי אינסולין IGF-2. בשנת 1999 החלה מתפרסמת סדרת מאמרים, מהם השתמע שבשאת של המעי הגס יש התבטאות רבה מאוד של IGF-2 כמו גם התבטאות מרובה פי 40 של הקולטנים לגורם גידול זה ברקמת מעי גס בריאה. כך הועלתה השערה שפעילות גורם הגידול האמור עוברת "השתקה" ברקמות בריאות של המעי (silencing וכן imprinting) המונעת מהגן הרלבנטי ב-DNA לבטא את גורם הגידול IGF-2. חלק מהתהליך הסרטני הקשור לממאירות של רקמת המעי הגס כרוך ב"אובדן השתקת" הגן ל-IGF-2, או ב-"loss of imprinting".

הרצף המוביל את סרטן המעי הגס והחלחולת משלב האדנומה המוקדם לשלב הקרצינומה המתקדם, מידת התרחשותו (שהרי לא בכולם יש התפתחות קרצינומה) וקצב ההתרחשות, תלויים בדרגת השינויים הגנטיים בעקבות המוטציות הנגרמות לתאי המעי. באופן מסורתי מסבירים את הממאירות במעי הגס בשני מסלולים: המסלול הראשון הוא של גנים הידועים כ"שומרי הפתח" או gate keepers ובו נכללים הגנים המפקחים על קצב גידולם של התאים. בין הגנים הנכללים בקבוצה זו נמצא גנים מדכאי-סרטן כגון p53, nm32, ו-DCC וכן אונקוגנים כגון c-myc, c-erb-2, c-src, c-neu וK-ras. מסלול ה-gate keepers אחראי להתרחשות כ-85% ממקרי סמג"ח המבוּדדים (sporadic) והוא אחראי כמו כן לקרצינוגניות של FAP או פוליפוזיס משפחתית. כאמור אחד משלבי המפתח בסוג הסרטן האחרון היא המוטציה בגן APC שאף הוא מדכא סרטן השייך לגנים שהם gate keepers. המסלול שני בהתרחשות סמג"ח הוא של הגנים המכוּנים "משגיחים" או caretakers, והוא מאופיין על ידי מוטציות או שינויים אֶפּיגנטיים בגנים שתפקידם לשמֵר יציבות גנטית כמו לדוגמה הגנים שעוסקים בתיקון טעויות המתרחשות ב-DNA. מסלול ה-caretakers אחראי לצורת ה-HNPCC של סמג"ח, וכן ל-15% מהמקרים המבודדים של המחלה.

בין שאר האונקוגנים, והגנים מדכאי הסרטן במסלול זה, נציין שלושה גנים מדכאי-סרטן כגון IGF2R, וכן BAX ו-TGFβRII בהם נתגלו מוטציות הקשורות לסמג"ח. בעשור האחרון חלה התעוררות רבה במחקרים המולקולריים שנועדו להבין את התרחשות סמג"ח, והם מניבים השערות אחדות שעדיין נבדקות. כך למשל שינויים אפיגנטיים כמו שינויים בכושר המתילציה של DNA או במידת האצטילציה של החלבון היסטון הנמצא בתאחיזה עם-DNA, קשורים כנראה להופעת סוג סרטן זה.

אין ספק שהדרך החשובה והזולה ביותר למניעת סמג"ח היא בשינויים והתאמות באורח החיים. הימנעות מעישון, פעילות גופנית נמרצת וסדירה, הקפדה על משקל הגוף על-פי נוסחת BMI, הם אמצעים מוצעים להפחתת התרחשות סרטן זה, אם כי עדיין יש חילוקי דעות בניתוח משמעות הניסויים הקליניים בהם הגבירו את תכולת הסיבים במזון, ואת כמות הפירות והירקות, ולעומתם הקטינו צריכת שומן ואלכוהול. אלה המצדדים בהנחה שמרכיבי מזון מסוימים תורמים יותר במידה מסוימת להתרחשות סמג"ח, מבססים זאת על האפשרות שמוטציות נגרמות בתאי החיפוי של המעי הגס כתוצאה ממגע עם קרצינוגנים פוטנציאלים במזון. טענתם היא שהמזון שוהה במעי הדק רק כ-2 עד 4 שעות, ואילו במעי הגס המזון המעוכל עשוי לשהות בין 24 עד 36 שעות, לפני התפנותו. זו הרציונל על פי חוקרים אחדים, בעזרתו ניתן להסביר את הנדירוּת הרבה של פוליפים ושאתות במעי הדק, לעומתם שכיחותם במעי הגס. אין ספק שהמבנה האנטומי וגורמים מולקולריים מורכבים בהרבה הם הקובעים את מידת חשיפותו ורגישותו של המעי הגס למפגעי הסרטן, באופן שהוא מהותי יותר מגורם "משך שהיית המזון במעי", אך כמו פסיקות אחרות לגבי הסיבות לסמג"ח, גם התיאוריה של משך הזמן שהמזון שוהה בו, מקורה ב"תחושת בטן".

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

להלן שני ספריו של פרופ` בן עמי סלע:
"הומוציסטאין" ו"המדריך לבדיקות מעבדה רפואיות"