חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

עדכונים באבחון ובהתנהלות במחלת פרקינסון, רטטת בעברית חלק א

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

ג’יימס פרקינסון, רופא לונדוני צנוע שחי בין השנים 1755-1824, זיהה בשלושה ממטופליו תסמינים שלא תוארו קודם לכן ופרסם אותם בשנת 1817 במאמר מכונן.
מדובר בתיאור מדויק של תסמינים כגון האטה בתנועה, רעד בלתי-רצוני, נוקשות שרירים, הפרעות שיווי משקל ואי יציבות בהליכה. הוא אף הרחיק לכת תוך העלאת ההשערה שמחלה זו מקורה בבעיות במּוֹחַ הַמָּאֳרָךְ (medulla). כמקובל ברעיונות רפואיים שעלו לפני 200 שנה, גם מאמרו של פרקינסון לא משך תשומת-לב עד שנת 1861, כאשר הנוירולוג הצרפתי Jean-Martin Charcot ידע להבדיל את התסמינים האמורים ממצבים נוירולוגיים אחרים ואף טבע את המושג “מחלת פרקינסון”.
מדובר במפגע נוירו-ניווני בעל מהלך מתקדם, עם סבל ותמותה משמעותיים. מדי שנה מאובחנים בארה”ב 60 אלף מקרים חדשים, ומדובר במפגע הממוקם במקום ה-14 ברשימת המחלות הגורמות למוות, הנגרם מסיבוכי המחלה.

 

פּתו-פיזיולוגיה של מחלת פרקינסון:

המחלה נגרמת כתוצאה מהתנוונות ואיבוד ההולך ומתקדם של תאי החומר השחור (substanstia nigra) מייצרי הטרנסמיטור דופאמין החיוני בבקרה של התנועתיות, ומדובר אם כן בתפקוד לקוי בגרעיני הבסיס (basal ganglia) במוח, הממוקמים בעומק המוח הגדול ובמוח האמצעי (Hornykiewicz ב-Journal of Neural Transmission משנת 2006).
ממצא פתולוגי מרכזי במחלת פרקינסון הם גופיפי Lewy שהם צברים חלבוניים המתפתחים בנוירונים הדופמינרגיים (Wakabayashi וחב’ ב-Neuropathology משנת 2007), אלא שגופיפים אלה אינם ספציפיים לפרקינסון וניתן למצוא אותם במגוון של מחלות נוירו-ניווניות (כגון שיטיון. בנוסף, נראה שגם מחלת פרקינסון מכילה מספר תת-סוגים (Thenganatt ו-Jancovic ב-Jama Neurol משנת 2014).

 

אבחון:

מחלת פרקינסון מאובחנת באופן קליני כאשר מאפייני המפתח הם תנועות גוף איטיות (bradykinesia), נוקשות, ורעד. התסמין המייצג ביותר של מחלת פרקינסון הוא רעד חד-צדדי במנוחה, הממוקם בדרך כלל השרירים הרחיקנים (distal) של היד, כאשר בלמעלה מ-50% מהחולים המחלה מתחילה ברעד, אשר מתחיל לרוב באצבעות הידיים המופיע לרוב במנוחה, וגורם להופעה של תנועה המזכירה “ספירת כסף”, בה אצבעות הידיים מתגלגלות זו על זו ללא שליטה (pill-rolling motion).
חלק מהחולים מדווחים על תחושת רעד פנימית, לפני הופעת הרעד באצבעות (shulman וחב’ ב-Movement Dsorder משנת 1996).
הנוקשות מתחילה בצד הגוף המושפע מהרעד, והיא משפיעה על ההליכה, תורמת לתחושת כאב השרירים ופוגעת ביציבה. הנוקשות של השרירים המעורבים יכולה בפרקי זמן לפחות בהדרגה או להתחלף בתחושת הרפייה בתנועה פסיבית, היא תסמין מוקדם שכיח במחלה.
מספר קטן של חולים מתאפיינים על ידי נוקשות מסוג lead-pipe בה השרירים המושפעים לוקים בטונוס שרירים מוגבר ומתמשך לאורך כל תנועות הפרק הפסיביות.

 

התסמינים העיקריים של מחלת פרקינסון הם מוטוריים, אם כי גם תסמינים לא-מוטוריים שכיחים והם עלולים להיות מחלישים ומגבילים. תסמינים לא-מוטוריים המופיעים לעתים קרובות לפני הופעת תסמינים מוטוריים כוללים מפגע של תנועות עיניים מהירות במהלך שינה, דיכאון, עצירות, עייפות ובעיות חוש ריח.
סקר גדול בקרב חולי פרקינסון מצא שכמעט כולם דיווחו על תסמינים לא-מוטוריים כאשר תסמינים פסיכיאטריים מופיעים באחוז גבוה (Barone וחב’ ב-Movement Disorders משנת 2009).
תסמינים לא-מוטוריים הכרוכים במחלה עלולים להופיע מאוחר יותר, ולכלול תפקוד לקוי של מערכת השתן, ותת לחץ-דם תנוחתי, הפוגעים באיכות החיים.
תסמינים לא-מוטוריים אחדים כגון שיטיון ופסיכוזה מופיעים בשלב מתקדם של המחלה והמשמעות שלהם על התפקוד בכללותו ברורים. הבדיקה הפיזית צריכה לכלול אישוש של תנועות בלתי נשלטות וספונטניות, רעדים, או הבעת פנים קפואה או ממוסכת (hypomimia).

בחינת ההליכה צריכה לאשש ממצאים כגון הליכה מדשדשת המאופיינת על ידי צעדים קצרים ומהירים וכפות רגליים שבקושי עוזבות את הקרקע מה שגורם למעידות רבות, יציבה כפופה עם נטייה בולטת של הראש והכתפיים קדימה, ירידה בהינף (swing) היד, סיבוב בצובר או turning en bloc, שהיא תנועה סיבובית נוקשה של הצוואר, הליכה קפואה שהיא ביטוי של akinesia, הבאה לביטוי באי-יכולת פתאומית להניע את הגפיים התחתונות הנמשכת לרוב פחות מ-10 שניות, העלולה להחמיר בהתחלת הליכה או כאשר מבקשים להסתובב.
תסמינים אחרים הם dystonia שהוא מפגע לעתים מכאיב של התכווצות בשרירים סיבוביים, הפוגע לרוב בשרירי הרגליים והקרסוליים, ועקמת הגב (scoliosis), היפופוניה או dysarthria או דיבור בקול רך וחלש, דיבור מונוטוני, לעתים דיבור מהיר, הפרעות באכילה ובליעה (dysphagia) מה שעלול לגרום לריור.
דיספגיה קשורה בפרקינסון לקושי בייצור רפלקס של בליעה, או כתוצאה מתנועה איטית וארוכה מדי של תנועת הגרון והוושט. תסמינים נוספים הם עייפות, קושי להסתובב במיטה, או לקום ממצבי ישיבה, כתב יד קטן ובלתי ברור (micrographia), פגיעה בקואורדינציה מוטורית, ורפלקס גלבלרי שהוא רפלקס פרימיטיבי המתבטא בהקשות על המצח.

 

החמצת האבחון מתרחשת לעתים כיוון שהתסמינים הרבים האופיינים למחלת פרקינסון דומים או אף חופפים תסמינים אלה במחלות אחרות.
בחינה זהירה של הרעד עשויה להבדיל בין מחלת פרקינסון לבין סיבות אחרות לרעד. לדוגמה, רעד של היד כולה יכול להיות מיוחס לסיבות שמקורן במוחון (צרבלום).
תסמינים התומכים באבחון של פרקינסון כוללים ממצאים מוטוריים קליניים א-סימטרייםהתפתחות הדרגתית של התסמינים, והליכה איטית.

תסמינים מוטוריים המגיבים טוב לטיפול ל-levodopa תומכים אף הם באבחון המחלה. התפתחות והתקדמות סמויה של התסמינים ויציבה לקויה הם סממן בולט של של שלבי מחלה מאוחרים יותר.

 

גורמים נוספים שעשויים להצביע על המחלה הם התקדמות מהירה במהלכה, מעורבות מוקדמת או סימטרית דו-צדדית, או חוסר תגובה ל-levodopa (על פי Gazewood וחב’ ב-American Family Physician משנת 2013).
למרות שרעד בגפיים העליונות הוא התסמין היותר שכיח בפרקינסון, התפתחות של רעד בגפיים התחתונות תומך באבחון של המחלה על פני האבחון של מה שקרוי “רעד ראשוני” (או essential tremor) שיכול להוביל לרעד בידיים, בקול ובראש לרוב בזמן תנועה ונעלם במנוחה.
“רעד ראשוני” שכיח פי כמה ממחלת פרקינסון, יכול להופיע בכל גיל ואינו מהווה לרוב סימן לבעיה חמורה יותר, אם כי רבים הסובלים ממנו חשים מבוכה רבה.
“רעד ראשוני” נוטה להיות תורשתי והטיפול הוא לרוב תרופתי.(Deuschl וחב’ ב-Movement Disorders משנת 1998, ו-Lance וחב’ ב-Brain משנת 1963).
תרחישים כגון essential tremor, שיטיון על רקע גופיפי Lewy, פרקינסוניות המושרית על ידי תרופות’ או מצב הידוע כ-Progressive Supranuclear Palsy (להלן PSP), עלולים להיות מאובחנים בשוגג כמחלת פרקינסון.

כדאי להקדיש מספר מילים ל-PSP שהיא המחלה הניוונית השנייה בשכיחותה מבחינת תהליך הניוון המוחי, והיא נבדלת מפרקינסון בהיותה תהליך מהיר וקשה בהרבה שפגיעותו כבר בשלבים מוקדמים במספר רב יותר של מרכזים מוחיים.
PSP שכיחה מעט יותר בגברים, ומופיעה בממוצע הגיל 63 שנה (כ-7-9 שנים מאוחר יותר מאשר פרקינסון), ומאופיינת בהפרעה ביכולת הזזת העיניים בעיקר כלפי מטה, כבר בשלבים מוקדמים של המחלה, בנוסף לתסמינים אחרים. במחלת PSP התפתחות הפרעה מוקדמת וקשה ברפלקסים של שיווי משקל וקשיי הליכה עם קיפאון, כך שמעידות הן תסמינים מאוד מוקדמים וקשים. כיוון שב-PSP מדובר בניוון מוחי רב מערכתי, הפגיעה בדיבור, קשיים בבליעה והפרעות נוירולוגיות ונוירו-פסיכיאטריות רבות ומגוונות.
בשוני מפרקינסון, חולי PSP אינם מגיבים טוב לטיפול בתרופות dopa, כיוון שהתהליך הניווני פוגע בחלק מהקולטנים של תרופה זו.

 

הטיפול התרופתי במחלת פרקינסון:

ההנחיות ממליצות על טיפול בתסמינים מוטוריים בשלב בו הם מתחילים להשפיע על התפקוד היום-יומי או פוגעים באיכות החיים (Miyasaki וחב’ ב-Neurology משנת 2002, ו-Fox וחב’ ב-Movement Disorders משנת 2018).
חלופות טיפוליות לשלבי המחלה המוקדמים כוללות carbidopa/levodopa (שמות מותג Sinemet, Inbrija, Duopa ו-Rytari), במעכבים של האנזים monoamine oxidase B (להלן MAOB), בתכשירים אנטי-כולינרגיים, באגוניסטים של nonergot dopamine או ב-amantadine. טיפול קו-ראשון להתנהלות עם תסמינים מוטוריים הוא ב-carbidopa/levodopa בגין יעילותו בהתנהלות עם רעד, נוקשות והליכה איטית. Levodopa הוא המרכיב הפעיל העובר את מחסום דם-מוח, ואילו carbidopa מעכב את המטבוליזם ההיקפי של levodopa. האפקטיביות המרבית של levodopa מושגת כאשר הוא נלקח על קיבה ריקה, אך נתון זה עלול לגרום לקשיים בהקשר לסובלנות כלפי תכשיר זה.

גם בצריכה כרונית של levodopa במחלת פרקינסון קיים אתגר, בהופעת תְּנוּדָתִיות מוטורית ודיסקינזיה המוכרת כ-choreiform movement שהיא תנועה מחזורית, מהירה, תזזיתית בלתי נשלטת האופיינית למחולית ע”ש Huntington במתן מינון שיא של התרופה, או מצב של קיפאון במינון נמוך של התרופה. צריכה ממושכת של תרופה זו במינון נמוך עלולה גם כן לגרום להתחדשות התסמינים (Okun ב-JAMA משנת 2017, Nagao ו-Patel ב-Drug Context משנת 2019, Homayoun ב-Annals of Internal Medicine משנת 2018, Connolly ו-Lang ב-JAMA משנת 2014, ו-Rogers וחב’ ב-British Medical Journal משנת 2018). אך חולי פרקינסון עלולים לחוות דיסטוניה או כאבים מחסר levodopa או מדיסקינזיה הנגרמת דווקא על ידי מתן levodopa (על פי Poewe וחב’ ב-Annals of Neurology משנת 1988).

 

שליש עד חצי מהחולים המטופלים עם levodopa מפתחים דיסקינזיות תוך 4-6 שנים מתחילת הטיפול, ו-100% מתוכם חווים דיסקינזיות לאחר 20 שנה. גורמי סיכון לדיסקינזיה כוללים גיל צעיר באבחון של פרקינסון, מחלה ממושכת יותר, מחלה חמורה יותר, מנות levodopa גדולות יותר, ושימוש ממושך ב-levodopa.

טיפול ב-carbi/levodopa היא הבחירה הראשונה במבוגרים מעל גיל 65 שנה, עם אי-תפקוד מוטורי משמעותי בעת אבחון המחלה. ההמלצות הטיפוליות עם carbi/levodopa הן כדלקמן: יש להתחיל עם המינון הנמוך ביותר של טבלית בשחרור מהיר שהוא 25/100-250 מיליגרם 3 פעמים ביום, והעלאת המינון מעבר למינון זה אינו מסב תועלת.

אין למנוע נטילת התרופה לתקופות ממושכות, שכן אי הנטילה של התרופה עלולה לגרום ל-akathisia או לתסמונת נוירולפטית ממארת. הם בחילה, תחושת טשטוש, הלוצינציות, פה יבש. אקטיזיה היא תופעה המאופיינת באי שקט גופני המתבטא בצורך בלתי נשלט לזוז, בעיקר באזור הרגליים. מדובר בתופעת לוואי של תרופות אנטי פסיכוטיות מסוימות, בהן נעשה שימוש בדרך כלל לטיפול במקרים של סכיזופרניה.

 

תסמונת נוירולפטית ממארת היא תגובה מסכנת חיים לטיפול בתרופות אנטי-פסיכוטיות. התסמינים הנפוצים שלה חום גבוה, הזעה, טכיקרדיה ויתר לחץ-דם, מתח שרירי מוגבר ודיסטוניה וכן תסמינים נוירולוגיים כאגיטציה פסיכומוטורית. סיבוכי תסמונת זו עלולים להוביל לתמס שרירים, אקינזיה, היפוקסיה, לויקוציטוזיס, אנזימי כבד מוגברים, היפרקלמיה, פרכוס אפילפטי ואי-ספיקת כליות עם הפרשת מיוגלובין בשתן. בנוסף, מופיעה פעילות חריגה ב-EEG של כמחצית מהלוקים בתסמונת.

אין להפסיק בחטף את הטיפול ב-carbi/levodopa, ויש להפחית את המינון בהדרגה לאורך מספר שבועות. כמו לכל טיפול תרופתי גם אם הוא טיפול קו-ראשון ונחשב “קלאסי” יש תופעות לוואי בחלק מהמטופלים, או במספר מצומצם של תופעות הלוואי בחלק גדול יותר של המטופלים. בין תופעות הלוואי המתוארות בטיפול ב-carbi/levodopa יש להזכיר הלוצינציות (חזיונות שווא), אשליות, בצקת ברגליים, בחילה, תחושת טשטוש, רדימות, תת-לחץ דם במעבר מישיבה לעמידה (אורטוסטזיס), אידשון (אפתיה), דיכאון ומחשבות אובדניות.

 

תכשירים המעכבים את האנזים monoamine oxidase-B נחשבים כטיפולי קו-ראשון של מטופלים צעירים יותר וכן אלה עם תסמינים מוטוריים מתונים יותר. תכשירים אלה מהם נזכיר את selegiline (שם מותג Zelapar), את rasagiline (שם מותג Azilect) ו-safinamide (שם מותג Xadago) שהוא תכשיר גנרי שאינו זמין בארה”ב, וכן אגוניסטים של nonergot dopamine כגון pramipexole (שם מותג Mirapex), וכן ropinirole (שם מותג Requip XL), ו-rotigotine (שם מותג Neuprol), שאמנם אינם כה יעילים כמו carbi/levodopa באשר לתסמינים מוטוריים, אך הם אינם גורמים לתנודות ולדיסקינזיה הכרוכים ב-levodopa.
המינון המומלץ בטיפול ב-Azilect הוא 1 מיליגרם אחת ליום, המינון המומלץ לטיפול ב-selegiline הוא 5 מיליגרם פעמיים ביום, והמינון המומלץ בטיפול ב-Xadago הוא 50 מיליגרם אחת ליום, וניתן להעלותו לאחר שבועיים ל-100 מיליגרם אחת ליום.
תופעות לוואי אפשריות של טיפול במעכבי MAOB הן בחילה, תחושת טשטוש, הלוצינציות, פה-יבש, חלומות אנרגטיים, כאבי ראש, ודיסקינזיות כאשר תכשירים אלה נצרכים במשולב עם אגוניסט של levodopa או בשלוב עם תרפיה בעזרת carbi/levodopa. יש דיווחים מועטים על כך שטיפול עם rasagiline עלול להגביר את הסיכון של מלנומה, אך באופן כללי ניתן לקבוע שמעכבי MAOB נסבלים בטיפול. יש לציין שתכשירים אלה פחות יעילים לטיפול בתסמינים מוטוריים, וכן יש להדגיש שכאשר מעכבי MAOB ניתנים בשילוב עם תכשירים סרוטונרגיים אחרים, הם עלולים לגרום לתסמונת סרוטונין המסוכנת, ואכן רווחת הדעה ש-Azilect הוא התכשיר המועדף בשל הפרופיל הבטיחותי שלו.
תסמונת סרוטונין מתאפיינת בדופק מוגבר, צמרמורת, בחום גבוה, עצבנות, מיוקלונוס ורפלקסים מוגברים, רעד, הזעה, אישונים מורחבים ושלשול. סיבוכים של תסמונת זו עשויים לכלול התקפים והתמוטטות שרירים נרחבת. תסמינים חמורים יותר כוללים עלייה חמורה בקצב הלב ובלחץ הדם שעלולים להוביל להלם. במקרים מסכני חיים תסמינים נוספים כגון חמצת מטבולית, תמס שריר, פרכוס אפילפטי, אי-ספיקת כליות וקרישה תוך-וסקולרית מפושטת.

 

קבוצת תכשירים אחרת היא של תרופות אנטי-כולינרגיות כגון benztropine ו-trihexyphenidyl מקובלת במטופלים בני פחות מ-65 שנה הסובלים מרעד בלבד והם בשלבי מחלה מוקדמים. המינון המומלץ לגבי benztropine הוא 0.5 מיליגרם אחת ליום לפני השינה, כאשר ניתן להעלות את המינון מדי שבוע ב-0.5 מיליגרם ליום המבוסס על תגובה קלינית וסבילות לתרופה עד למינון מקסימלי של 6 מיליגרם ליום.
המינון המומלץ לגבי trihexyphenidyl הוא 1 מיליגרם ליום, וניתן להעלות אותו ב-2 מיליגרם מדי יום בהפרשים של שבוע עד למינון מקסימלי של 15 מיליגרם ליום.
תופעות לוואי אפשריות הן עצירות, אצירת שתן, עיניים יבשות, פה יבש, שינוי ברמות פרולקטין, ושינוי קוגניטיבי קל. הטיפול בתרופות אנטי-כולינרגיות יעיל בהתנהלות עם רעדים המהווים תסמין מוטורי דומיננטי. תכשירים אלה אינם יעילים בטיפול בהליכה איטית או בדיסקינזיות.
חיסרון נוסף של תכשירים אלה הוא בכך שהם אינם נסבלים היטב על ידי מטופלים בגיל מתקדם.

 

נמשיך ונדון במחלת פרקינסון במאמר ההמשך.

 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע
03/01/2021

   לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן
אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים