עדכונים אחדים על נוירובלסטומה – אחד הגידולים הסולידיים השכיחים אצל ילדים, חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

נוירובלסטומה נובעת בעיקר מבלוטות יותרת הכליה (האדרנל), אך גידול זה
יכול להיווצר בכל מקום ברקמה העצבית הסימפתטית כולל הגנגליונים הסימפתטיים באזור
עמוד השדרה בחזה, ובמעי.
מערכת העצבים הסימפתטית היא תת-מערכת במערכת העצבים האוטונומית. היא פועלת לתגובות מיידיות באדם במצבי
לחץ, חירום ומתח, ומכינה את הגוף למאבק
או נסיגה בהתאם לתגובת "הילחם או ברח". כמו כן, היא מעכבת את פעולות התת-מערכת המנוגדת לה – מערכת העצבים הפארא-סימפתטית.

המושג נוירובלסטומה משמש באופן כללי לתאר מגוון של גידולים
נוירובלסטיים כולל את הסוג השכיח ביותר (נוירובלסטומה), גנגליונוירובלסטומה
וגנגליונוירומה.
הרוב הגדול של נוירובלסטומות מאובחן בילדים בגיל שמתחת 5 שנים, וכמעט כל המקרים
מאובחנים עד גיל 10 שנים.
הגיל החציוני (median
age), כלומר הגיל שחצי
מהלוקים במחלה נמצאים מעליו, וחצי מהלוקים במחלה נמצא מתחתיו, הוא 18 חודש (Brodoer וחב' ב-Principles & Practice of Pediatric Oncology משנת 2016).
נוירובלסטומה מהווה כ-8% מכלל הממאירויות בילדים, והוא הגידול הסולידי השכיח ביותר
בילדים שמוצאו אינו מהמוח. השכיחות שלו דומה בין המדינות המתועשות (Ward וחב' ב-CA Cancer , ,  Journal Clinics משנת 2014,
ו-Stiller ו-Parkin ב-International Journal of Cancer משנת 1992).

מה גורם למחלה?
כיוון שמדובר במחלה נדירה יחסית, קשה לקבוע את הגורם לה, ועד כה לא
יוחס לשום גורם סביבתי מעורבות בהתפתחות נוירובלסטומה.
גידול זה מהווה ממאירות עוּבּרית קלאסית, הנובעת מתאי הרכס העצבי (neural crest) בעובר.
הרכס
העוברי היא קבוצה של תאי נוירונאליים הנודדים מעמוד השדרה ליצירת
מבנים רבים, כולל את מערכת העצבים הסימפתטית במהלך התפתחות העובר. כתוצאה מכך,
הגידול נמצא מתחיל דרכו מהגנגליונים הסימפתטיים ליד עמוד השדרה, ואלה שבתוך ליבת (medulla) יותרת הכליה.
כיוון שהגליקוליפיד הידוע כ-disialoganglioside, בא לביטוי במהלך
ההתמיינות (דיפרנציאציה) במערכת העצבים הסימפתטית ניתן למצוא באופן אופייני את
הגנגליוזיד הזה על פני תאי נוירובלסטומה, ולכן ניתן להשתמש בו כאנטיגן וסמן סרטני שעשוי
לשמש יעד ומטרה לטיפול תרפויטי להשמדת תאי נוירובלסטומה. 

אחוז אחד מכלל המטופלים המאובחנים עם נוירובלסטומה הוא בעל סיפור
משפחתי של גידולים נוירובלסטיים (Maris וחב' ב-Medical Pediatric Oncology משנת 1997, ו- Kushner וחב' ב-Cancer משנת 1996. מספר
אונקוגנים נחשדו אף בהתפתחות של נוירובלסטומה , כולל האונקוגן MYCN, האונקוגן ALK, והאונקוגן PHOX2b, שמעורבים גם בהתפתחות של הרכס העצבי (Louis ו-Shohet ב-Annual Review of Medicine משנת 2015).

מספר מצבים קליניים כגון תסמונת Turner, מחלת Hirschprung, תסמונת מוּלדת של central hypoventilation וכן neurofibromatosis type 1,  שחלקם קשורים להתפתחות
פגומה של הרכס העצבי, נמצאו משפיעים על התפתחות של נוירובלסטומה (Shahar ו-Shinawi ב-Pediatric Neurology משנת 2003, Nemecek וחב' ב-Journal of Pediatric Hematology & Oncology ו-Blatt וחב' ב-Journal of Pediatrics  משנת
1997).
רוב הגידולים צומחים בבטן, ובעיקר בבלוטות יותרת הכליה, אם כי הגידולים יכולים
להתפתח גם החזה או סביב חוליות עמוד השדרה מהצוואר ועד האגן (Angstman וחב' ב-American Family Physician משנת 1990).
לעתים מאוד נדירות לא ניתן לאתר את המיקום הראשוני של הגידול. נוירובלסטומה עלולה
לשלוח גרורות על ידי מנגנונים לימפתיים או המאטולוגיים, כאשר המקרים השכיחים ביותר
הם גרורות לקשרי הלימפה, מח העצם והעצם, הכבד, העור, ארובות העין, וקרומי המוח.
התפשטות נוירובלסטומה דרך הריאות או תוך-המוח גם כן אפשרית אם כי לא שכיחה (DuBois וחב' ב- Journal of Pediatric Hematology & Oncology משנת 1999).

נויירובלסטומה נחשבת גידול מאוד הטרוגני, הן משום שהוא נובע מסוג רקמה
העוברת התמיינות מהירה בשלב ההתפתחות העוברית, וכן כיוון שהמעבר מרקמה תקינה לרקמה
ממאירה יכול להתרחש בשלבים שונים של התפתחות העובר.
לכן, מספר סוגי נוירובלסטומה עוברים שגשוג מהיר אך עוברים רגרסיה עם הזמן, בה בשעה
שגידולי נוירובלסטומה אחרים גדלים באופן איטי יותר אך דווקא הם ממאירים מאוד. רוב
גידולי נוירובלסטומה שומרים על היכולת לגרום למטבוליזם של קטכולאמינים דוגמת
אדרנלין, נור-אדרנלין ודופאמין, מה שעלול לגרום ליתר לחץ-דם או לתסמינים אחרים
הקשורים לעודף של קטכולאמינים כמו תחושת טשטוש, בחילות, או כאבי ראש.
חשוב לציין שהמטבוליטים כגון חומצה הומו-ואנילית ((HVA, או חומצה ואניליל-מנדלית (VMA), מופרשים על ידי רוב גידולי נוירובלסטומה וניתן לגלותם בשתן של
הלוקים הסרטן זה (Cangemi וחב' ב-Pediatric Blood cancer משנת 2013, ו-LaBrosse וחב' ב-Cancer Res משנת 1980).

האם ניתן למנוע נוירובלסטומה?
אין דרכים למניעת גידול זה, כיוון שמחלה זו נובעת מסטיות בהתפתחות
העוברית של הרכס העצבי. לא נמצאו כל גורמי סיכון סביבתיים שהחשיפה להם עלולה לגרום
למחלה.
בדיקות סקר לגילוי נוירובלסטומה בגיל צעיר אינן מומלצות, אלא אם כן מדובר בתינוק
עם מקרים קודמים במשפחה, אך זאת בעיקר לזיהוי המחלה.
גילוי מוקדם של המחלה לא נמצא משפר את נתוני התמותה, ובדיקות סקר של ילדים בגיל
הרך לגבי סמני המחלה כמו HVA ו-VMA בשתן, לא משפר את ההישרדות (Yamamoto וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2002, Woods וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2002, ו-Schilling וחב' באותו כתב עת ובאותה שנה).

האבחון של נוירולסטומה: הבדיקה הראשונית של כל הנחשדים לנוירובלסטומה,
כוללת ספירת דם כללית, רמת אלקטרוליטים בנסיוב, תפקודי כליות וכבד, ובדיקה בנסיוב
של מדד תחלופת תאים (turnover) כגון האנזים lactic dehydrogenase.
כיוון שנוירובלסטומה נובעת ממערכת העצבים הסימפתטית, מבחנים ספציפיים לנוכחות של
מטבוליזם של קטכולאמינים, הם חלק חשוב בבדיקות הראשוניות. מדידת רמת HVA ו-VMA בשתן רגישה וספציפית ביותר
לנוירובלסטומה. בה במידה ששני המדדים האחרונים טובים לאבחון המחלה, הם גם יעילים
לניטור יעילות הטיפול ולמעקב אחר התפתחות המחלה (Hewthome וחב' ב-Journal of Pediatrics  משנת 1970). כיוון שהתסמין השכיח ביותר של המחלה
הוא מסה בטנית, רצוי לבצע בדיקת אולטרה-סאונד של אזור הבטן באלה החשודים
לנוירובלסטומה.
אם מתגלה אמנם מסה כזו, יש לבצע בדיקות הדמיה נוספות כמו CT או MRI של אזור הבטן, איתם ניתן
לגלות מסה עם הרכב הטרוגני (ייתכן אך עם אזורי הסתיידות). אם יש כבר התפשטות הגדול
אל תוך עמוד השדרה, בדיקת MRI עדיפה על בדיקת CT (Brodeur וחב' ב-Journal of Clinical Oncology  משנת
1993).

לאחר ביצוע בדיקות ההדמיה הראשונות, הנחיות של וועדת קונצנזוס
בינלאומית ממליצות לבצע ביופסיה לאשש את האבחון.
החומר של הביופסיה יכול להילקח תוך חדירה לגידול הראשוני, או יכול להיות מושג על
ידי שאיפת מח עצם או ביופסיה של מח עצם אם יש חשד לגרורה של הגידול לעצם. אבחון חיובי
מוחלט דורש קיום של אחד מ-2 התנאים הבאים:
א. אבחון חד-משמעי היסטולוגי מרקמת הגידול על ידי מיקרוסקופיית-אור עם או ללא רמה
מוגברת של קטכולאמינים בשתן;
ב. ראיות לגרורות למח העצם על ידי שאיפת מח עצם וביופסיה בהקשר של הגברת ריכוז
קטכולאמינים בשתן. אם ההערכה של גרורות מאשרת שהגידול ממוקם, יש לנסות להרחיקו
בשלמותו אם הסיבוכים שבהליך זה נחשבים נמוכים.

מחקרים על נוירובלסטומה גרורתית:
לגידול זה יש נטייה מובהקת ליצירת גרורות. כיוון שכך, הערכה מלאה
לגילוי גרורות מומלצת בכל המטופלים בהם קיים חשד גבוה לאבחון נוירובלסטומה.
שיטות הדמיה שונות משמשות לגילוי גרורות, כולל סריקה רדיו-נוקלאוטידית של העצם, או
על ידי [18F]fluorodeoxyglucose
positron emission tomography (FDG-PET)  המבטא את הפעילות המטבולית
של גלוקוזה, או על ידי metaiodobenzylguanidine (MIBG) או בשמו
המלא 123I]metaiodobenzylguanidine] המבטא קליטה של הטרנספורטר של נור-אדרנלין.

הערכת שלב המחלה (staging):
באופן היסטורי שלבי נוירובלסטומה דורגו על ידי שימוש בשיטת INSS או International Neuroblastoma Staging System, המבוססת על האגרסיביות של הגישה הכירורגית שהייתה בשימוש. בשיטת INSS נקבעו למעשה 6 שלבי מחלה כדלקמן:
Stage 1: גידול ממוקם שניתן להרחיקו במלואו בניתוח, עם או ללא רקמת גידול
שארית;
Stage 2a: גידול מקומי חד-צדדי שלא ניתן להרחיקו במלואו בניתוח, ואין מעורבות
בלוטות לימפה באותו צד או בצד הנגדי;
Stage 2b: גידול ממוקם חד-צדדי אם
או בלי הרחקה מלאה שלו בניתוח, ומעורבות בלוטות לימפה באותו צד בלבד;
Stage 3: גידול חד-צדדי שאינו ניתן להרחקה, (שעובר הסננה מעבר לקו האמצע של
עמוד השדרה) עם או בלי מעורבות של קשרי הלימפה המקומיים, או גידול ממוקם חד-צדדי
עם מעורבות של קשרי הלימפה הנגדיים (contralateral), או גידול אמצעי עם
התפשטות ל-2 הצדדים על ידי הסננה שאינה ניתנת להרחקה, או על ידי מעורבות של קשרי
לימפה מ-2 צדי הגידול;  
Stage 4: כל גידול ראשוני עם התפשטות גרורתית לקשרי לימפה מרוחקים, לעצם, למח
העצם, לכבד, לעור ולאיברים אחרים;
Stage 4S: גידול ראשוני ממוקם, עם גרורות המוגבלות
לעור, לכבד ו/או למח העצם (מוגבל לתינוקות מתחת גיל 1 שנה.
מעורבות מח העצם מתייחסת לפחות מ-10% מסך התאים המגורענים, כאשר ממצאי סריקת 123I]metaiodobenzylguanidine] שליליים במח העצם.

נמשיך ונדון בנוירובלסטומה במאמר ההמשך.    

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.