עדכונים אחדים על נוירובלסטומה – אחד הגידולים הסולידיים השכיחים אצל ילדים, חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

עם השנים עלה הצורך בסיווג שיכלול גם
התייחסות לקבוצות סיכון- ונמצא כי קבוצת הגילאים שבין 12 חודשים ועד 18 חודשים
מאופיינת בשיעורי שרידות גבוהים ועל כן עלה הצורך לסווגן מחדש.
כדי להגיע לסטנדרטיזציה של שיטות ה-staging
הבינלאומיות, ללא כל קשר לביצועי ההתערבות הכירורגית, ה-INRG או ה-International Neuroblastoma Risk Group, פיתח שיטת staging חדשה, המבוססת על גורמי סיכון מוגדרים על
ידי הדמיה.
גורמים אלה נקבעים בזמן האבחון, לפני ביצוע הניתוח. ארבעת שלבי המחלה על בסיס שיטת
INRG הם כדלקמן: L1: גידול ממוקם ללא גורמי סיכון שנצפו בהדמיה;
L2: מחלה ממוקמת עם גורמי סיכון שנצפו בהדמיה;:M מחלה מפושטת (גרורתית); MS: מחלה גרורתית לעור, לכבד ו/או למח העצם
בתינוקות מתחת גיל 18 חודש.

מחלה בסיכון נמוך:
למטופלים עם מחלה בסיכון נמוך יש פרוגנוזה
טובה. ההישרדות נטולת אירועים קליניים עשויה להגיע ל-92%, עם הישרדות כללית של 96%
(Nuchtem ב-Seminars in Pediatric Surgery משנת 2006 ו-Acharya וחב' ב-Cancer משנת 1997).
ההישרדות בתינוקות עם מחלה בסיכון נמוך המטופלים על ידי מעקב בלבד קרובה ל-100% Nuchtem) וחב' ב-Annals in Surgery משנת 2012). במטופלים בהם לא הושגה הרחקה
מלאה של הגידול, אך כריתה של יותר מ-50% בוצעה, מצופה הישרדות נטולת-אירועים של
מעל
80%
(De Bernardi וחב' ב-British Journal of Cancer משנת 2008, ו-Strother וחב' באותו כתב עת משנת 1997  ניתוח הוא ה-mainstay של ההתנהלות בנוירובלסטומה במקרים של מחלה
בסיכון קטן, אם כי מטופלים אחדים עלולים להזדקק לכימותרפיה, ואילו אחרים יכולים
להישאר במעקב ללא צורך בניתוח.

רוב הגידולים המתגלים סמוך ללידה, מוגדרים
כ-INSS Stage1 או INSS Stage 2 שמקורם בבלוטות האדרנל, והם בעלי היסטולוגיה
משופרת. מחקרים פרוספקטיביים אחדים מצאו שגידולים הקטנים מ-5 ס"מ בקוטרם, הם
בעלי סיכוי לעבור רגרסיה ספונטאנית (Yamamoto
וחב' ב-Journal
of Clinical Oncology
משנת 1998, Oue וחב' ב-Journal of Pediatric Surgery משנת 2005 ו-Nishihira ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2000).
ניתוח הוא הטיפול המקדים המקובל במטופלים במקרים של מחלה ממוקמת בהם ניתן להסיר
למעלה מ-50% מהגידול בצורה בטיחותית. למרות שבחלק ממטופלים אלה המחלה עלולה לחזור
לשלבי התקדמות אפילו לאחר הניתוח, הם יכולים להיוושע מניתוח חוזר או כימותרפיה, או
טיפול משולב, ולהשיג שיעורי הישרדות הדומים לאלה המושגים במטופלים דומים בהם המחלה
לא התקדמה (Rabie וחב' ב-British Journal of Cancer משנת 2003, ו-Bowman וחב' ב-Journal of the National Cancer Institute משנת 1997).

מעקב עם סריקות תקופתיות של אולטרה-סאונד
אחת ל-3-6 חודשים, היא חלופה נאותה בקבוצות המטופלים הבאים:
א) תינוקות מתחת גיל 6 חודשים עם גידול מקומי הקטן בקוטרו מ-3.1 ס"מ;
ב) מטופלים א-תסמיניים ויציבים קלינית בשלב מחלה4S  (Nickerson וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2000, ו-Katzenstein וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 1998);
ג) מטופלים עם גידול מקומי שרובו הוסר בניתוח (Hero וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2008).
בכל שלושת התרחישים האמורים יש להמשיך במעקב בפרקי זמן הולכים וגדלים למשך תקופה
של שנתיים.

כיוון שהפרוגנוזה של מטופלים עם מחלה
בסיכון נמוך היא טובה מאוד, מאמצים נעשו בניסויים קליניים להפחית או אף להפסיק
טיפול כימותרפי בקבוצת מטופלים זו. ניתן אמנם להמשיך בכימותרפיה, אך בדרך כלל רק
אם הגידול ממשיך לגדול לאחר ניתוח, אם הטיפול הכימותרפי יביא לצמצום הגידול לפני
הניתוח, או אם המטופל סובל מתסמינים חמורים מהשפעת המסה של הגידול (כגון הפרעה
בדרכי הנשימה, דחיסה של עמוד השדרה, או חסימת מעי) על פיStrother  וחב'
ב-Journal of Clinical
Oncology
משנת 2012, ו-Leclair וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2004). קוקטייל
מקובל של כימותרפיה מורכב מ-carboplatin,
ציקלופוספאמיד, etoposide ו-doxorubicin.

מחלה בסיכון ממוצע:
מטופלים עם מחלה בסיכון בינוני, מגיעים
לשיעור הישרדות של למעלה מ-80% בטיפול משולב של ניתוח וכימותרפיה (Schmidt וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2000, Matthay וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 1998, ו-Bagatell וחב' ב- Journal of Clinical Oncologyמשנת 2005).
משך הטיפול הכימותרפי תלוי במאפיינים הביולוגיים של הגידול. גידולים בסיכון
בינוני, מראים שוֹנוּת ביולוגית רחבה, מה שצריך להילקח בחשבון בהחלטה של הרכב
הקוקטייל הכימותרפי (Baker וחב' ב-New England Journal of  Medicine משנת 2010).
ניסויים שנועדו להחליט באיזה תת-קבוצות של מטופלים ניתן להפחית את הטיפול
הכימותרפי נמצאים כעת בעיצומם. הטיפול המקובל הוא של קרבופלטין,etoposide , ציקלופוספאמיד ו-doxorubicin הנתונים ב-4-8 מחזורי טיפול.

אפשרי הניסיון לכריתה מלאה של הגידול לאחר
כימותרפיה, במטופלים עם מחלה ב-INSS Stage 3,
כריתה מלאה של הגידול הייתה כרוכה עם הישרדות טובה יותר בהשוואה לכריתה שאינה
מלאה.
מועד הניתוח נתון לשינויים אך בדרך כלל הוא מתבצע לאחר מספר מחזורים של כימותרפיה
(Mullassery וחב' ב-Pediatric Hematology & Oncology משנת 2014). אם כימותרפיה
וניתוח אינם יעילים, כדאי לנסות טיפולי הקרנה. מטופלים עם מחלה מקומית וגידול
שאינו ניתן לכריתה השיגו הישרדות של למעלה מ-80% לאחר טיפול כימותרפי.

מחלה בסיכון גבוה:
מחלה בסיכון גבוה קשה יותר לטיפול וריפוי
ואחוז גבוה מבין הנמצאים בשלב מחלה זה, סובלים מהישנות (Recurrence) המחלה. למרות תרפיה רב-ערוצית אינטנסיבית,
מטופלים בשלב זה של המלה הם בעלי פרוגנוזה נמוכה נטולת אירועים של פחות מ-50% (Yu
וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2010, Peinemann וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2015 ו-Yalçin וחב' באותו כתב-עת ובאותה שנה).
הפרוגנוזה תלויה בתת-הסוג הפתולוגי אליו משתייך הגידול, וכן בגורמים ביולוגיים
נוספים שעדיין לא הוגדרו סופית. אלה עם מחלה בסיכון גבוה מופלים אם כן באופן
אגרסיבי ורב-ערוצי, הכולל כימותרפיה, ניתוח, השתלת מח עצם אוטולוגית, רדיו-תרפיה,
אימונותרפיה וטיפול תיחזוק עם isotretinoin.

מחלה relapsed או refractory:
נוירובלסטומה relapsed או refractory קשה מאוד לריפוי, ולא קיים טיפול סטנדרטי
לחולים אלה. פרק הזמן החציוני ל-relapse
הא כשנה וחצי מאז האבחון. עד 20% מהמטופלים עם מחלה בסיכון גבוה יחוו מחלה
רפרקטורית ראשונית, ובערך 60% מהם העוברים טיפול תרפי כוללני יעברו relapse (משבר) (Simon וחב' ב-Pediatric Blood Cancer משנת 2011, Santana וחב' ב-Cancer משנת 2008, ו-Cole ו-Marris ב-Clinical Cancer Research משנת 2012).
סך שיעור ההישרדות לאחר relapse במטופלים בשלב המחלה INSS Stage 1 הוא של 70%, בעוד שאלה המוגדרים כ-INSS Stage 2 הם בעלי שיעור הישרדות של 40%, ואלה בשלב
מחלה של INSS
Stage 4
הם בעלי שיעור הישרדות זעום של 2% בלבד (Garaventa וחב' ב-European Journal of Cancer משנת 2009).

חלופות של כימותרפיה כוללות מינון גבוה של ifosfamide, קרבופלטין ו-etoposide, וכן טיפולים משולבים הכוללים irinotecan, topotecan, ציקלופוספאמיד ו-temozolomide. חלופות טיפול אחרות כוללות רדיו-תרפיה
ואימונותרפיה (Morgenstern וחב' ב-Journal of Pediatric Hematology &
Oncology
משנת 2013). למרות מספרן של חלופות הטיפול, מטופלים רבים עם מחלה בסיכון גבוה,
יעברו relapse או שהם יהיו רפרקטורים
לטיפולי קו-שני. מטופלים שאינם מגיבים לטיפולים התחלתיים למניעת relapse, אין כיום טיפול סטנדרטי, למרות הופעה בלתי
פוסק של תכשירים חדשים, שיפורטו להלן:

טיפול מאתחל (induction therapy) עם MIBG
או -hidodine-metaiodobenzylguanidine. טיפול פרמצויטי זה נתן
תוצאות מבטיחות במטופלים עם מחלה רפרקטורית או relapsed, והוא נבחן כעת בניסויים קליניים.

טיפולים המכוונים ליעד מולקולארי:
טיפולים עם מולקולות קטנות המעכבות אנזימים
מסוג קינאזה, כגון ALK או anaplastic lymphoma kinase; Trk או tropomyosin-related kinase; EGFR
או epidermal growth
factor receptor;
CHK1 או checkpoint kinase 1 ו-Wee1 kinase. יעדים מולקולאריים נוספים כגון mTOR או mammalian target of rapamycin; serine-threonine protein kinase Akt; aurora A kinase.
התכשיר alisertib שהוא מעכב של aurora A kinase, שימש בניסויים הקליניים במשולב עם irinotecan ועם temozolomide בחולים עם נוירובלסטומהrelapsed  או
רפרקטורי.
ניסויphase 1  של DuBois
וחב' ב-Journal
Clinical Oncology
משנת 2016, הראה שטיפול משולב זה נסבל היטב על ידי המטופלים, והוא הניב תגובה
מבטיחה של 31.8%.

טיפול ב-DFMO או eflomithine:
תכשיר זה הוא מעכב של האנזים ODC או ornithine decarboxylase, שכן נמצא שחולים בנוירובלסטומה המבטאים את
האנזים ODC הם בעלי שיעור הישרדות
גרוע יותר בהשוואה לחולים שאינם מבטאים אנזים זה (Bassiri וחב' ב-Translational Pediatrics משנת 2015). נמצא שתכשיר
זה נסבל היטב על ידי המטופלים (Saulnier Sholler
וחב' ב-PLos One משנת 2015), וכעת מתנהלים
ניסויים קליניים לבחון את יעילותו.

טיפול עם entrectinib: Iyer
וחב' ב-Cancer
Letters
משנת 2016, בחנו תכשיר זה
בעכברי-מודל של נוירובלסטומה, ומצאו שעיכוב Trk מונע חלקית את התפתחות הגידול ומעודד השפעת
טיפולים כימותרפיים.
בניסויים קדם-קליניים בחולים עם נוירובלסטומה נמצא שתכשיר זה המעכב Trk, ALK
ו-ROS 1 נסבל היטב, וכעת נבחנת
יעילותו. גישה של בחינת טיפול אימונולוגי בחולי   נוירובלסטומה נמצאת כעת בעיצומה.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.