פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, קולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
ב-21 באפריל 2009, אישר המרכז לבקרה ומניעת מחלת (CDC) באטלנטה את גילויָם של 2 מקרים של מחלת חום נשימתית בילדים בדרום קליפורניה, שהודבקו על ידי זן חדש של נגיף השפעת-H1N1.
הנגיף שבודד משני מקרים אלה, נמצא עמיד לטיפול בתרופות האנטי-נגיפיות, amantandine ו-rimantandine, והוא נמצא מכיל שילוב גנטי של מקטעים מנגיפי שפעת קודמים בחזירים, שהיו מוכרים בארה"ב מאז שנת 1999, וכן הוא הכיל גנים מנגיף שפעת חזירים שהייתה מוכרת באירופה ובאסיה, וכן גנים מנגיפי שפעת העופות.
שני הילדים שנדבקו בנגיף, לא נחשפו מעולם לחזירים או אחד לרעהו, מה שהצביע על כך שנגיף זה היה מסוגל לעבור בהדבקה בין בני-אדם.
מספר ימים לאחר מכן, אישר ה-CDC שנגיף זהה התגלה בקרב חולים במקסיקו, שם התגלה צבר של 47 מקרים של שפעת חמורה המתפשטת במהירות, שגרמה ל-12 מקרי מוות. עד 11 ביוני 2009, כמעט 30 אלף מקרים של שפעת H1N1 כבר התגלו ב-74 מדינות, מה שחייב את ארגון הבריאות העולמי להכריז על כוננות חרום בדרגה 6, והגדיר את המצב כמגפה עולמית של שפעת-2009.
הרקע למגפת H1N1 : השורשים ההיסטוריים הידועים של נגיף influenza A H1N1, מתחילים ב-1918, כאשר נגיף שמקורו בעופות, התגבר על המחסומים הבין-מיניים המסובכים על מנת שיוכל להדביק בני-אדם. אז אמנם החלה מגיפת שפעת שגרמה לתמותה של 50 עד 100 מיליון בני-אדם, הגדולה מסוגה בהיסטוריה.
בגל השני, החמור יותר של שפעת 1918, נתגלה שעדרי חזירים נדבקו אף הם במחלת נשימה בעלת אופי דומה ודרגת חומרה דומה.
הווטרינר וחוקר הנגיפים Richard Shope, מי שבדיעבד גילה בארנבות את הנגיף שנקרא על שמו virus Shope papilloma אשר זוהה כנגיף הראשון המחולל סרטן, היה זה שקבע שנגיף השפעת שגרם למחלה בחזירים, קשור גם למגיפה הגדולה בבני-אדם של שנת 1918. נראה שהאירוע הקטסטרופאלי של שנת 1918, היה גם זה שהביא ל"איחוד" בין שני נגיפי השפעת, זה של האדם וזה של החזיר, כפי ששיערו וירולוגים יפאניים במחקרם משנת 1994 ב-Archives of Virology.
בשנת 1957 התרחש תהליך נוסף של הולדת זן חדש של נגיף שפעת, כאשר H1N1 הביא ליצירת הזן H2N2, בו השתלב חומר גנטי מזן H1N1 ומנגיף שפעת העופות.
אך נראה שנגיפי שפעת אלה המשיכו לגלות "חוסר שקט", ונגיף ה-influenza A/H1N1 צץ מחדש ב-1976 בהתפרצות בין 230 חיילים בבסיס Fort Dix בניו-ג'רסי, שהביאה למותו של אחד מהם. אמנם זן "מחודש" זה לא התפשט מעבר לאירוע ממוקד זה לאוכלוסייה האזרחית, אך שנה אחת לאחר מכן, זן A/H1N1 אחר הופיע בסין, בהונג קונג ובמדינות חבר העמים דאז, ופגע אז בעיקר בצעירים. מאז שנת 1977, זן השפעת H1N1 תרם באופן עקבי להתפרצויות מגפתיות עונתיות, לצידו של הזן היותר דומיננטי H3N2.
נגיף השפעת A, בדומה לנגיפי השפעת B ו-C, שייך למשפחת נגיפי ה-Orthomyxo, והוא מכיל גֶנוֹם המורכב מ-8 קטעים של RNA המקודדים ל-11 חלבונים. תת החלוקה של H ו-N מבוססת על האנטיגניות של שני הגליקופרוטאינים העיקריים על פני הנגיף: H -מתייחס ליכולת הנגיף לצמֵת תאים-Hemagglutinin, ואילו N מתייחס לפעילות האנזים Neuraminidase של הנגיף.
עד היום זוהו 16 תת-סוגים של H (H1 עד H16) ו-9 תת סוגים של N (N1 עד N9). כיום ידועים כל התפקידים של חלבוני נגיף השפעת כאשר ההמאלגלוטינין H מאפשר קישור הנגיף לקולטני התא הפונדקאי, וההתאחות של הנגיף עם האנדוזומים בתוך תא זה; אנזימי הפולימראזה של הנגיף מורכבים משני פולימראזות בסיסיות ומפולימראזה אחת חומצית, ואלה בנוסף ל-nucleoprotein מסייעים להתחלקות ולשעתוק (transcription) של ה-RNA הנגיפי. שני חלבונים נוספים, nuclear export protein ו-matrix protein, מסייעים להעביר את תוצרי הנוקלאופרוטאינים של הנגיף הנוצר מגרעין התא הפונדקאי אל הציטופלזמה שלו, שם הם מתלכדים ליצירת חלקיק נגיפי שלם (virion) על פני השטח הפנימיים של ממברנת תא הפונדקאי, ואז מגיח הנגיף החדש מהתא הפונדקאי בעזרת חלבון N, כאמור בעל פעילות ה-neuraminuidase.
אחת הדרכים בהן משתמש נגיף השפעת להתחמק מהתגובה החיסונית של החיה הפונדקאית, היא על ידי שינויים קלים ובלתי פוסקים באנטיגנים H ו-N, כאשר השינויים האנטיגניים ב-H כרוכים עם מגיפות עונתיות, ולכן הם מפחיתים את יעילות החיסון שניתן בעונות קודמות.
שינויים בולטים יותר באנטיגן H מתרחשים בעת של פּנדֶמיות, או מגפות עולמיות בנוסח המגיפה של 1918, המגיפה האסיאתית משנת 1957 שגבתה 70 אלף קורבנות בארה"ב ועוד 2 מיליון מתים ברחבי העולם, ושפעת "הונג קונג" משנת 1968 שנגרמה על ידי הזן שהיה חדש אז, H3N2, שהרג אך הוא 70,000 בארה"ב ועוד מיליון ברחבי העולם.
אך ההופעה של נגיף H1N1 בגרסת 2009 היא ללא תקדים בווירולוגיה המודרנית, כיוון שזן זה אינו מתאים להגדרה הקלאסית של תת זן חדש של נגיף, שהאוכלוסייה לא הייתה מחוסנת כנגדו באופן טבעי כתוצאה מהדבקות קודמות.
מאז שנת 1977, נגיפי H1N1 היו באופן תמידי בפיזור העולמי של נגיפי שפעת, ורוב האנשים שנולדו לפני שנת 1956, כבר "פגשו" בסוג נגיף זה בעידן שלפני נגיפי H2N2.
המאחסנים הטבעיים של כל תת הסוגים של נגיף influenza A הם עופות מים, כאשר אלה מעבירים אותו בין בני-אדם, חזירים ועוד 16 סוגי יונקים שונים.
נגיפי שפעת בבני אדם נקשרים לקולטנים המורכבים מחומצה סיאלית ומהסוכר גלקטוזה הקשורים בקשר α 2,6 המופיעים על פני תאי אפיתל בצינור הנשימה. נגיפי שפעת העופות לעומת זאת, נקשרים לקולטנים בהם חומצה סיאלית וגלקטוזה קשורים בקשר α 2,3, על פני תאי אפיתל בתוך צינור העיכול של עופות המים.
בחזירים, תאי החיפוי האפיתליאליים בצינור הנשימה (טרכיאה) מכילים את 2 סוגי הקולטנים המופיעים באדם ובעופות, מה שהופך את החזירים למעין "נדבק אוניברסאלי" שיכול להיות מודבק על ידי נגיפי שפעת מהמינים השונים.
ברגע שנגיף השפעת נקשר תאי האפיתל של צינור הנשימה וחודר לתאים אלה, הוא פוגע ביכולת סינתזת חלבונים על ידי תאי מערכת הנשימה של הפונדקאי, מה שגורם למותם של תאים אלה (אפופטוזיס). אך עוד לפני שתאי הפונדקאי מתים, ייווצרו בה חלקיקי נגיף (virions) חדשים, ישתחררו מהתאים המודבקים ויעברו לתאים שכנים על מנת להדביקם.
התוצאה הפתולוגית היא מצב של דלקת סמפונות מכייבת, שטפי-דם בנאדיות האוויר בריאה (alveoli) ובצקת מקומית.
אפידמיולוגיה של שפעת מקסיקו 2009:
בין התאריכים 30 באוגוסט 2009, עד 28 בנובמבר 2009, תיעד ארגון הבריאות העולמי 31,320 אשפוזים ו-1,336 פטירות מאושרות מהדבקה בנגיף H1N1 2009.
כמו עם השפעת העונתית הרגילה, עם נגיףH1N1 2009 מועבר על ידי שלוש דרכי הדבקה:
מגע ישיר כאשר כף יד מזוהמת בנגיף באה במגע עם הפה או האף, על ידי תרסיס של טיפות מזוהמות בנגיף מוחדר לתוך דרכי הנשימה, או על ידי נשימה ישירה של אוויר מזוהם בחלקיקים מדביקים.
יעילות ההדבקה תלויה בדרגת הלחות ובטמפרטורה, כאשר נתונים עדכניים מצביעים על כך שהנגיף H1N1 2009 מועבר דווקא בטיפות גדולות יחסית ששהייתן באוויר קצרה יחסית
בגלל כובדן, ולכן הדבר מחייב מרחק קצר יחסית של פחות מ-1.8 מטר בין המדביק למודבק.
הדבקה קודמת בנגיף השפעת העונתית בטווח של שנה עד שנתיים, אינו מספק הגנה משמעותית כנגד נגיף H1N1 2009, בעיקר בקרב צעירים. יחד עם זאת, נתוני הידבקות עדכניים מצביעים על כך שמבוגרים ואף צעירים שהיו חשופים בשלוש השנים האחרונות לתסמינים של השפעת העונתית, היו בעלי יתרון אימונולוגי בהגנה בפני שפעת החזירים או לפחות בתגובה קלינית מתונה יותר להידבקות בנגיף H1N1 2009.
משך תקופת ההדגרה (incubation period) של נגיףH1N1 2009 מוערך בין יום אחד ל-7 ימים, בדומה לזה של נגיף השפעת העונתית.
יש להניח שהמודבק מתחיל לשחרר חלקיקים מדבקים יום לפני שהוא עצמו מתחיל להראות תסמיני מחלה, ושחרור חלקיקי נגיף מדביקים לסביבתו נמשך לפחות עד שהתסמינים שלו חולפים. נתונים אחרונים מראים שלפחות 80% מהנדבקים משחררים חלקיקי נגיף מדבקים ביום החמישי מתחילת המחלה, 40% מהם משחררים חלקיקים מדבקים עד 7 ימים מתחילת המחלה, ו-10% מהם ממשיכים להיות מדבקים לסביבתם אפילו 10 ימים מתחילת מחלתם.
ילדים נוטים להיות מדבקים אף יותר מ-10 ימים מתחילתם מחלתם, ואנשים עם מערכת חיסון פגועה יכולים להמשיך להדביק סביבתם למשך שבועות אחדים.
תסמינים קליניים:
ניתוחי נתונים מ-6 החודשים האחרונים, מצביעים על כך שההתבטאות הקלינית של שפעת החזירים של 2009, דומה לזו של שפעת עונתית.
סקירה של 44 מקרי שפעת חזירים שהתגלו בית-ספר תיכון בניו-יורק, גילו שב-98% מהמקרים היה שיעול, ב-96% היה חום, ב-82% היה כאב ראש, ובאחוז זהה היה כאב גרון כמו גם נזלת, ב-80% נרשמה צמרמורת, ובאחוז זהה התלונות היו על כאבי שרירים. ב-55% ממקרי שפעת החזירים נרשמה בחילה, וב-48% היו שלשולים, באחוז דומה היו אירועי קוצר נשימה.
ב-46% ממקרי שפעת החזירים היו כאבי מפרקים, ו-36% התלוננו על כאבי קיבה.
אלה שהגיעו לאשפוז באבחנה של שפעת חזירים, היו ברך כלל אלה עם מצב קליני נתון, בעיקר אסתמה, מחלת ריאות כרונית חסימתית (COPD), מערכת חיסונית מדוכאת, סוכרת, השמנת-יתר ומחלת לב כרונית.
המטופלים האחרונים היו בדרך כלל עם חום גבוה, שעול, קוצר נשימה, הקאות, צילום חזה לא תקין, ושוחררו לביתם בדרך כלל תוך ימים אחדים.
חולים בקוצר נשימה חריף או אלה עם צילומי חזה המעידים על מצוקה נשימתית חריפה RDS)) הופנו ליחידת טיפול נמרץ.
מעקב אחר 168 מטופלים בטיפול נמרץ עם שפעת החזירים מצא שהם היו בגיל ממוצע של 32.3 שנה, ונרשמה בקבוצה זו תמותה של 17.3% עד 30 יום מתחילת התסמינים. כל המטופלים האחרונים סבלו מהיפוקסיה חמורה בהגעתם לאשפוז.
הסיבוכים הצפויים בשפעת החזירים דומים לאלה המקובלים בשפעת העונתית שכוללים סיבוכים של דרכי הנשימה העליונים והתחתונים, סיבוכים נוירולוגיים כמו אנצפאלופתיה או אנצפאליטיס, פרכוסים מחום עד כדי מצב של סטטוס אפילפטיקוס (אפיזודה פתאומית של פעילות חשמלית בלתי נשלטת במוח, הגורמת לפגיעה בהכרה או לסדרה של התכווצויות שרירים לא רצוניות).
כן עלולים להופיע במסגרת סיבוכי המחלה בעיות לב דוגמת פריקרדיטיס או מיוקרדיטיס, סיבוכי שרירים עד כדי רבדומיוזיטיס, תסמונת הלם רעלני המתחילה לפתע כחום עד 40 מעלות כאבי גרון וראש קשים, עייפות קיצונית בלבול והקאות, שלשול מימי רב ופריחה בכל הגוף, ועלולה להגיע למצב של הלם, תוך התקלפות עור בכפות הידיים והרגליים. תסריט אחר העלול להופיע במצב חרום של שפעת חזירים היא הידבקויות משניות בחיידקים עד כדי אלח-דם (ספסיס).
בחינה שלאחר המוות של דגימות של ריאות מ-77 מקרי מוות משפעת H1N1, ניסתה להעריך את התפקיד שממלאת הדבקה בד בבד בחיידקים בגרימת המוות.
ב-22 מקרים מתוך 77 המקרים שנבדקו (29%) בשיטות היסטוכימיות ומולקולאריות, נמצא ב-60% מהקרים חיידק Streptococcus pneumoniae, אך גם נמצאו הדבקות ב-Staph aureus, וכן בסטרפטוקוקוס פיוגנס וסטרפטוקוקוס מיטיס, וכן Hemophilus influenzae.
ממצאים אלה מדגישים את החשיבות בגילוי מוקדם של דלקת ריאות חיידקית באלה עם שפעת החזירים, ומחזקת את החשיבות לחיסון כנגד דלקת ריאות חיידקית כזו. באופן קלאסי, דלקת ריאות חיידקית מסבכת הדבקות בנגיף השפעת בפרק הזמן שבין 4 עד 14 יום לאחר שהשפעת הנגיפית קרובה להתפוגגות. דלקת ריאות זו מתאפיינת בחום, לקוצר נשימה, בשיעול מטריד ובממצאים בלתי נורמאליים בצילום חזה.
מי נמצא בסיכון גבוה יחסית ללקות בסיבוכים עקב שפעת H1N1 ?
מדובר בילדים מתחת לגיל 5 שנה ובעיקר אלה מתחת לגיל שנתיים, ובמבוגרים מעל גיל 65 שנה. לגבי האחרונים יש להדגיש שהם דווקא נמצאים בסיכון נמוך יחסית להידבק בשפעת כתוצאה מהחשיפה שלהם לאורך שנים לנגיפי שפעת והחסינות שפיתחו נגדם.
אך כאשר מבוגר מעל גיל 65 אמנם נדבק במחלה, סיכוניו גדולים יותר להסתבכויות כתוצאה ממנה.
נשים הרות, אף הן מצויות בסיכון גבוה יותר ללקות בשפעת החזירים, כמו גם אלה עם מחלות רקע כרוניות בעיקר כמו אסתמה או מפגעי ריאה אחרים, מחלת לב, מחלות המטולוגיות, מחלת כבד, מחלות נוירולוגיות ומטבוליות.
באופן צפוי חשופים באופן מוגבר למחלה כאלה שמערכת החיסון שלהם פגועה, וכן אנשים שמנים פגיעים יותר מאחרים.
נמשיך ונדון בהיבטים של טיפול, חיסון ומניעה הקשורים לשפעת החזירים במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
