חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

סרטן שלפוחית השתן – עדכונים בהתנהלות עם סוג סרטן שאין לו rating גבוה חלק א

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

סרטן שלפוחית השתן מתגלה מדי שנה ב-500 אלף איש ואישה ברחבי העולם, כאשר 200 אלף מתוכם מתים במחלה מדי שנה.

 

בארה”ב בלבד מתגלים מדי שנה 50 אלף מקרים חדשים של סרטן זה, ומתים ממנו 17 אלף אמריקאים מדי שנה (Richters וחב’ ב-World Journal of Urology משנת 2020, ו-Siegel וחב’ ב-CA Cancer Journal Clinics משנת 2019).
בעולם כולו חיים כיום כ-1.6 מיליון בני-אדם עם המחלה, כאשר הסיכון לחלות בה במהלך החיים הוא 1.1% בקרב גברים, ו-0.27% בין הנשים. המחלה שכיחה יותר במדינות המערב, כתוצאה מחשיפה גדולה יותר לקרצינוגנים (Cumberbatch וחב’ ב-European Urology משנת 2018).
ספקטרום התסמינים של סרטן שלפוחית השתן (להלן סש”ה) רחב במיוחד מגידול שטחי ולא פולשני שניתן להתנהל איתו באופן כרוני, עד לסוג גידול אגרסיבי החודר את דופן השלפוחית, ומחייב התנהלות מורכבת וחודרנית.
התפתחויות עדכניות בהבנת הביולוגיה של סש”ה קידמו באופן מרשים את האבחון והטיפול במחלה. המלצות והנחיות של האיגוד האורולוגי האמריקני (AUA) ושל האיגוד האירופי המקביל ישמשו את הדברים הבאים.

 

גורמי סיכון לסרטן שלפוחית השתן:

גיל מתקדם הוא גורם הסיכון הגדול ביותר, כאשר טווח הגילים הממוצע בו הוא מאובחן הוא 70 עד 84 שנה (Shariat וחב’ ב-BJU International משנת 2010).
נתון זה מוסבר על ידי חשיפה ממושכת לקרצינוגנים הנובעים מעישון טבק, אך גם מחשיפה לבנזן ונגזריו, לאמינים ארומטיים, אלה בשילוב עם הירידה התלויה בגיל ביכולת של תיקון DNA (על פי Shariat וחב’ ב-Urology & Oncology משנת 2009).
בעוד שבלבנים לא-היספניים שיעור המחלה הוא הגבוה ביותר (23.9 מקרים לכל 100,000 שנות חיים, המחלה באפרו-אמריקאים היא בעלת תסמינים פתולוגיים גרועים יותר (Wang וחב’ ב-Science Report משנת 2018, ו-Gild וחב’ ב-Urology & Oncology משנת 2018).
גברים מאובחנים עם סש”ה פי 3-4 יותר מאשר נשים, מה שמיוחס לחשיפה תעסוקתית לקרצינוגנים, כמו גם לעובדה שגברים בגיל מבוגר עם בלוטת ערמונית מוגדלת, אוצרים שתן המכיל קרצינוגנים לפרק זמן ארוך יותר כתוצאה ממגבלת התרוקנותו (Dobruch וחב’ ב-European Urology משנת 2016).
המטוריה בנשים (גם בתקופת המחזור החודשי), מיוחסת לעתים קרובות לווסת או לזיהומים בדרכי השתן המרובים יותר בנשים, מה שגורם לעיכובים באבחון המחלה, וכתוצאה מכך לתוצאות פתולוגיות חמורות יותר ולהישרדות גרועה יותר בנשים עם סש”ה.
מחקרים אחרונים הצביעו על ההשפעה של קולטנים של הורמונים ועל הבדלים גנומיים בסוגי סש”ה אחדים בנשים בהשוואה לגברים, שעלולים אף הם לתרום להישרדות גרועה יתר בנשים עם מחלה זו (Hurst וחב’ ב-Cancer Cell משנת 2017).

 

עישון סיגריות הוא גורם סיכון משמעותי לסש”ה, כאשר ייחוס הסיכון האוכלוסייתי הוא בערך 50% (על פי Freedman וחב’ ב-JAMA משנת 2011).
חשיפה תעסוקתית כוללת צבעי בנזן וכימיקלים תעשייתיים. דלקות בקטריאליות כרוניות או כאלה הנגרמות על ידי הטפיל Schistosoma hematobium, או צנתרים קבועים בשלפוחית זמן ממושך, גורמים לשגשוג מוגבר של תאי השלפוחית, מה שמהווה קרקע פּוריה לממאירות אורותליאלית (Coussens ו-Werb ב-Nature משנת 2002, ו-Ishida ו-Hsieh ב-Frontiers in Medicine משנת 2018).
הקרנות של האגן (במקרים של סרטן הערמונית, פי הטבעת וצוואר הרחם) וכן טיפול כימותרפי בציקלופוספאמיד, שהוא ריאגנט ציטוטוקסי הגורם לאלקילציה, מגבירים אף הם את הסיכון להתפתחות סש”ה (Wallis וחב’ ב-British Medical Journal משנת 2016, Moschini וחב’ ב-European Urology משנת 2019, Abern וחב’ ב-Urology & Oncology משנת 2013, ו-Chaturvedi וחב’ ב-Journal of General Cancer Institute משנת 2007).

מחקרים אפידמיולוגיים גילו גם מרכיב תורשתי בהתפתחות סש”ה. בסדרה של מעל 200,000 תאומים בני אותו מגדר האחוז המוערך של סיכון משפחתי נקבע כ-9.9% לגבי תאומים זהים, ו-5.5% לגבי תאומים לא-זהים (Mucci וחב’ ב-JAMA משנת 2016).
במחקר של כמעט 600 חולים עם סש”ה נמצא שהווריאנטים ב-DNA נבטי היכולים להגביר את הסיכון לסש”ה, זוהו ב-14% מהנבדקים, כאשר 83% בווריאנטים אלה היו בגנים המתקנים נזקי DNA (על פי Carlo וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2000).

 

פתופיזיולוגיה וביולוגיה מולקולרית של סש”ה:

סרטן השלפוחית היא קרצינומה של תאים אורותליאליים (או תאי”מטריה”), הממוקמים בהיקף הנהור (lumen) של השלפוחית. טכנית, קרצינומת תאי אורותל כוללת גידולים של שלפוחית השתן, וגידולים של מערכת השתן העליונה (אגן הכליה והשופכן) והשָׁפְכָה (urethra).
סש”ה אחראי בערך ל-90-95% מקרצינומת תאי אורותל. סש”ה יכולה מקוטלגת במספר דרכים. ניתן לדרגה כמחלה high grade או low grade, על פי מאפיינים היסטו-מורפולוגיים שתוארו על ידי ה-WHO. שלב שס”ה נקבע על פי עומק חדירת הגידול לדופן השלפוחית.
גידולים פפילאריים לא חודרניות המתמקדים בשכבת האורותל מוגדרים כ-Ta stage.
גידולים שפלשו לשכבת ה-lamina propria מוגדרים כ-T1 stage.
גידולים שחדרו לרקמת השריר (muscularis propria) מוגדרים כ-T2 stage.
גידולים שחדרו לרקמה הפּרי-וֶסיקוּלארית מוגדרים כ-T3 stage.
גידולים אקסטרה-וסיקולארית שהתפשטו מעבר לרקמת השריר לרקמות סמוכות מוגדרים כ-T4 stage.
קרצינומה in situ הוא פנוטיפ ייחודי המוגדר כנגע לא-חודרני שטחי (high grade) עם שיעורים גבוהים במיוחד של הישנוּת והתפשטות.

נתונים התחלתיים לזיהוי של מוטציות בשכיחות גבוהה הרלוונטיות לסש”ה, בדומה לסרטן ריאות או למלנומה. מספקות בסיס ביולוגי של סש”ה לטיפול אימונו-תרפי (Alexandrov וחב’ ב-Nature משנת 2013).
מאמצים בלתי-תלויים מקבוצות מחקר שונות זיהו מוטציות בגנים PIK3CA ,FGFR3, ,STAG2ו-RTK/RAS/RAF הגורמים ל- non-muscle-invasive bladder cancerבדרגה נמוכה, או מוטציות בגנים RB1, MDM2, p53, ERBB2, CDKN2A, KDM6A ו-ARID1A הגורמים ל-muscle invasive bladder cancer.
הקטגוריזציה של סש”ה לתת סוגים מולקולריים, כגון סרטן לומינלי (המופיע ב-lumen של השלפוחית), או סרטן בזאלי/קשקשי, יכולים לשמש מידע לטיפול כימותרפי או אימונו-תרפי כמו גם התייחסות לסכנה של התקדמות הסרטן והפיכתו לגרורתי (Matulay ו-Kamat ב-F1000Res משנת 2018).

 

הופעת המחלה ואבחונה:

התסמין השכיח ביותר של הופעת סש”ה, היא המטוריה נראית לעין, אך היא יכולה גם להופיע כמיקרו-המטוריה מבודדת בה נראים במיקרוסקופ למעלה משלושה תאי דם אדומים בשדה בהגדלה גבוהה, בתסמיני צריבה במתן שתן, או בגידול המתגלה באקראי בבדיקת הדמייה של הבטן התחתונה.
הסיכון של סש”ה הוא בערך 4% בנבדקים עם מיקרו-המטוריה, ו-16.5% בנבדקים עם המטוריה בולטת לעין (Edwards וחב’ ב-BJU International משנת 2006). ההערכה של המטוריה ניכרת מחייבת בחינה של השלפוחית על ידי ציסטוסקופיה והדמייה של דרכי השתן העליונות (כליה, אגן ושׁוֹפְכָן) על ידי urography המשתמשת בחומר הדמיה וניגודיות כדי להעריך או לזהות דם בשתן, אבנים בכליות או בשלפוחית השתן, וסרטן בדרכי השתן.
אורוגרפיה עם רנטגן קונבנציונלית ידועה בשם פילוגרמה תוך ורדית (IVP).
אורוגרפיה מבוצעת לעתים קרובות גם באמצעות טומוגרפיה ממוחשבת (CT) או הדמיית תהודה מגנטית (MRI).

 

ציסטוסקופיה וכריתה (resection) אנדוסקופית:

במטופלים עם חשד לגידול סרטני בשלפוחית השתן, מתבצעת ציסטוסקופיה של דרכי השתן התחתונות. הבדיקה מאפשרת אבחון של מגוון רחב של בעיות הקשורות לדרכי השתן ובה בעת לטפל בהן. במהלך הבדיקה מוכנס ציסטוסקופ לתוך דרכי השתן התחתונות.
המכשיר מכיל סיב אופטי ותעלה שמאפשרת הזרמה של נוזל לתוך שלפוחית השתן. כך מתבצעת בחינה ישירה של דופן שלפוחית השתן ושל השופכה. בנוסף מאפשר הציסטוסקופ לבצע ביופסיות, לטפל בהיצרויות של השופכה, לצרוב אזורים מדממים בשלפוחית השתן ואף להוציא אבנים מדרכי השתן.
קיימים שני סוגי ציסטוסקופ: גמיש וקשיח. המכשיר הגמיש דק יותר, וגורם פחות אי־נוחות למטופל. מהסיבה הזאת ניתן לעבור בדיקה במכשיר הגמיש ללא הרדמה ואף ללא מתן טשטוש. עם זאת המכשיר הגמיש אינו מאפשר לעשות פעולות כמו צריבה וביופסיה. כן לעיתים ייעשה שימוש במכשיר הקשיח – שהוא גדול ומשוכלל יותר.

 

הערכה אבחונית:

בנבדקים בהם יש חשד לסרטן אורותליאלי, מתבצעת בדיקת CT לבחון את דרכי השתן העליונים, ואילו ציסטוסקופיה מתבצעת להערכת דרכי השתן התחתונים. לצורך גילוי של סרטן שלפוחית השתן, להדמיית CT ולציסטוסקופיה יש רגישות זהה של 87%, ספציפיות כמעט זהה של 99% ו-100% בהתאמה, ערך ניבוי חיובי (ppv) של 91% לעומת 98%, בהתאמה, וערך ניבוי שלילי (npv) זהה של 98% (על פי Helenius וחב’ ב-Scandinavian Journal of Urology משנת 2015).
שתי טכנולוגיות חדשות הוכנסו לשגרה לשפר את גילוי הנגעים הממאירים בשלפוחית, בעיקר נגעים שטוחים:
א) ציסטוסקופיה באור כחול לזיהוי פוטו-דינאמי;
ב) שיטת narrow band imaging במהלכה אור באורכי גל ספציפיים של ירוק (550 ננומטר) וכחול (450 ננומטר) מגביר את היכולת לבחון את שטח הפנים של רירית שלפוחית השתן. בציסטוסקופיה טכניקה זו מאפשרת הבדלה בין תאים שפירים וממאירים (Jichlinski ו-Lovisa ב- Current Opinion in Urology משנת 2011).

מטה-אנליזה של נתונים ממחקרים פרוספקטיביים הראתה שציסטוסקופיה באור כחול משפרת משמעותית את שיעור הגילוי (פי 4.9) של גידולי שלפוחית מהסוג הפפילארי הלא-חודרני, כמו גם את שיעור הגילוי (פי 12.4) של נגעי קרצינומה in situ, ושיטה זו הייתה כרוכה עם שיעורים מופחתים ב-30% של הישנות הגידול עד 12 חודשים בנבדקים עם גידול שטחי בשלב Ta/T1 והיא מגלה 40% מנגעי CIS שהוחמצו בציסטוסקופיה קונבנציונאלית (Burger וחב’ ב-European Urology משנת 2013).

 

מסמך קונצנזוס על פרוצדורת ציסטוסקופיה באור כחול התפרסם על ידי Daneshmand וחב’ ב-Nature Reviews inUrology משנת 2014).
שיטת ה-narrow-band imaging משפרת את היכולת להבחין בכלי דם ובמבנים אחרים על רירית שלפוחית השתן.
במחקר של Zheng וחב’ ב-BJU International משנת 2012 נמצא שהיה שיפור של פי-185 (!!) באבחון הנגע הסרטני בשיטה זו.
במחקר זה נמצא גם שהשטח מתחת לעקומה (AUC) לזיהוי קרצינומה in situ בשיטת ההדמיה ב-narrow-band, נקבע כ-0.94.
מטה-אנליזה נוספת של Lee וחב’ ב-BMC Cancer משנת 2015, מצאה שמטופלים העוברים narrow-band imaging נהנו מהישנות נמוכה יותר ב-52% של הנגע, בהשוואה לביצוע ציסטוסקופיה באור לבן (Xiong וחב’ ב-PLos ONE משנת 2017).

 

סמנים בשתן:

כיום יש לאנליזות ציטולוגיות או מולקולאריות של השתן, תפקיד מוגבל במסגרת המבדקים האבחוניים הראשוניים במקרים של חשד לגידול אורותליאלי. מספר סמנים בשתן פותחו המבוססים על הפרשה לשתן של חלבונים הספציפיים לתאי סרטן, DNA או RNA (על פי Chou וחב’ ב-Annals Internal of Medicine משנת 2015, ו-Schmitz-Drager וחב’ ב-Urology International משנת 2015).
השוואה שנועדה לבחון את היעילות האבחונית של אנליזות ציטולוגיות ומולקולאריות של השתן מצאו שלציטולוגיה יש רגישות נמוכה של 34-55% בעיקר באבחון של גידולים בדרגה נמוכה, אך לעומת זאת הייתה לה ספציפיות גבוהה של מעל 90%. כן נמצא שבבחינה ציטולוגית לא הייתה אחידות בהערכה המיקרוסקופית של אנשי הצוות הפתולוגי.
נמצא שסמנים מולקולאריים באופן כללי היו בעלי ביצועים אבחוניים טובים יותר מאשר שיטות ציטולוגיות, אך גם הם לא נמצאו אופטימאליים. הרגישות של רוב הסמנים המולקולאריים נעה בין 50-80% שהיא אמנם גבוהה מהרגישות של הבדיקות הציטולוגיות בשתן, והספציפיות של רוב הסמנים המולקולאריים נעה בין 70-90%, שהיא נמוכה מזו של הסמנים הציטולוגיים (Xylinas וחב’ ב-Urological Oncology משנת 2014).
בנקודת זמן זו, אין סמן מולקולארי בשתן שיש לו רגישות מספיק גבוהה כדי שיבוא במקום הטכניקות הציטולוגיות.

 

ההתנהלות עם סרטן השלפוחית בשלב של טרם-חדירה לשכבה השרירית (non-muscle invasive):

כפי שכבר הוזכר לעיל, בערך 75-80% ממקרי סרטן השלפוחית מתגלים בשלב בו המחלה מוגבלת לרירית (mucosa) של דופן השלפוחית, ומוגדרת כשלב Ta אוCIS (carcinoma in-situ), או שהמחלה מוגבלת לשכבת התת-רירית (submucosa) והיא מוגדרת כשלב T1.
שתי קטגוריות אלו מקובצות להגדרה של non-muscle invasive bladder cancer. בעבר נהגו להגדיר שלבים מוקדמים אלה כ”סרטן שלפוחית שטחי”, אך בגלל הקונוטציה השפירה שיש למילה “שטחית” שונתה ההגדרה ל- non-muscle invasive bladder cancer (להלן NMIBC).
שיעורי ההישנוּת (recurrence) של NMIBC במהלך 5 שנים נעים בין 50-70%, ושיעורי התקדמות המחלה מ-NMIBC לשלב מתקדם יותר במהלך 5 שנים נעים בין 10-30%.
בין הגורמים המשפיעים על הישנות או התקדמות המחלה, ניתן לציין ממדי גידול גדולים, מספר מוקדים של נגעים סרטניים, מספר גדול של הישנויות קודמות באותו מטופל, וכן חדירה לכלי הדם הקשורים לבלוטות הלימפה, ואריאנטים היסטולוגיים ודרגת חודרנות גבוהה (או מה שמוגדר כ-deep T1 tumor) על פי Cambier ב-European Urology משנת 2016, Martin-Doyle וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2015, ו-Willis וחב’ ב-Journal of Urology משנת 2015.

 

כריתה אנדוסקופית (או endoscopic resection) הידועה כ-TURBT (או Trans Urethral Resection of bladder tumor) של גידולים חדשים בשלפוחית השתן היא בדיקה אבחונית וקביעה של שלב המחלה (Chang וחב’ ב-Journal of Urology משנת 2016), ובאופן פוטנציאלי גם תרפויטית. TURBT מבוצע דרך השופכה, והוא הליך מקובל לאבחון וטיפול בסרטן שטחי הנראה לעין בשלפוחית השתן.
בהליך חודרני זה מנסים להרחיק את הנגע הסרטני ביחד עם השוליים שלו ולהעמיק בהרחקה זו עד לשכבת ה-muscularis propria.
במקרה של כריתה לא מלאה של הגידול המאובחן, ניתן לחזור על פרוצדורת TURBT תוך 4-6 שבועות (Divrik וחב’ ב-Journal of Urology משנת 2006, וכן Guevara וחב’ באותו כתב עת משנת 2010, ו-Sfakianos וחב’ באותו כתב עת משנת 2014).
חזרה על פרוצדורה זו מומלצת, כיוון שיש סיכון של 51% של גידול שארי בשלב T1 שלא הורחק בשלמותו בהליך הראשון, כאשר 8% מגידולים שאריים אלה עוברים החמרה לשלב T2 או אף לשלבים מתקדמים יותר של המחלה (Cumberbatch וחב’ ב-European Urology משנת 2018).
שיפור ושכלול הליך TURBT המדווחים לאחרונה הם תנאי הכרחי לשיפור האיכות של התנהלות עם סש”ה, מה שבא לביטוי בשיפור קליני (Chamie וחב’ ב-Cancer משנת 2015).
מחקר רטרוספקטיבי זה שכלל 1,865 מטופלים בהם בוצע TURBT, מצא שביצוע לא מושלם של הפרוצדורה היה כרוך בהישרדות גרועה יותר ב-48%.

בדיקות הדמייה:

אורוגרפיה על ידי CT או MRI מתבצעת להערכת דרכי השתן העליונים, במטופלים עם המטוריה בולטת, בעוד שאולטרה-סאונד מתבצעת במטופלים עם מיקרו-המטוריה. למרות שמטופלים חשודים לסש”ה אינם עוברים באופן שגרתי בדיקת הדמייה, מתבצעת בהם בדיקה חדשה לזיהוי מחלה חודרנית לשריר הידועה כ-VI-RADS (או vesical imaging-reporting and Data system).
מטה-אנליזה של 6 מחקרים בהם שותפו במקובץ למעלה מ-1,000 מטופלים, מצאה שהרגישות של שיטות הדמייה בזיהוי סרטן שלפוחית שחדר לרקמת השריר היא 90% ואילו הספציפיות היא של 86% (על פי Liu וחב’ ב-European Radiology משנת 2020).

 

נמשיך ונדון בסרטן שלפוחית השתן במאמר ההמשך.

פרופ’ בן-עמי סלע.

13/12/2020

   לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן
אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים