פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
בדיקות שתן וסמנים ביולוגיים:
בדיקה ציטולוגית של השתן מתבצעת להערכה של המטוריה ניכרת ולצורך ניטור שלאחר טיפול. הבדיקה כוללת זיהוי תאים אורותליאליים סרטניים high grade, שאיבדו את כושר הספיחה שלהם מהר יותר מאשר תאים סרטניים low grade, וכך נמצא רבים יותר מהראשונים בשתן. במטה-אנליזה נמצא שאמנם הרגישות של הבדיקה הציטולוגית בשתן נמוכה (37%), אך הספציפיות שלה גבוהה (95%) (על פי Faiena וחב' ב-World Journal of Urology משנת 2019).
ה-FDA אמנם אישר לשימוש של מספר סמנים בשתן, לסיוע בהגדרת מטופלים, אך כל הסמנים עד כה חסרים את הדיוק של ציסטוסקופיה.
ההתנהלות עם סש"ה:
Non-muscle invading bladder cancer (או NMIBC) מייצג בערך 70% מסרטן השלפוחית הממוקם בה (Kirkali וחב' ב-Urology משנת 2005). סוג סרטן זה מתחלק לספקטרום רחב של מחלה, בקטגוריות סיכון קטן, ממוצע וגבוה. למרות שההישרדות שלהם לא-רעה (43% מאלה עם סיכון קטן שורדים 5 שנים, ו-33% מאלה עם סיכון ממוצע שורדים 5 שנים), 21% מאלה עם NMIBC בסיכון גבוה יתקדמו לשלב של מחלה חודרת לשריר (MIBC) על פי Rich וחב' ב-Journal of Urology משנת 2020, ו-van den Bosch וחב' ב-European Urology משנת 2003).
נתייחס כדוגמה לטבלת הסיכון שנוסחה על ידי האיגוד האורולוגי האמריקני (AUA) לגבי מהלך המחלה במטופלים עם מיקרו-המטוריה:
א) נשים וגברים נמצאים בסיכון נמוך להתפתחות המחלה אם הם ממלאים את כל הקריטריונים הבאים: אם הנשים בגיל פחות מ-50 שנה או אם הגברים בגיל פחות מ-40 שנה; אם הנשים או הגברים לא עישנו או שהם בעלי היסטוריה של 10 שנות חפיסה (דהיינו לא עישנו יותר מחפיסת סיגריות אחת למשך תקופה של פחות מ-10 שנים; אם מספר כדוריות הדם האדומות/שדה מיקרוסקופ שלם הוא בתחום של 3-10 כדוריות בדגימת שתן; אם אין גורמי-סיכון כגון: גוף זר המוחדר למערכת השתן באופן כרוני כגון צנתר; אם אין חשיפה תעסוקתית לנגזרות בנזן, או אמינים ארומטיים כגון גומי, צבעי אשפרת בדים או פטרו-כימיקלים; אם אין היסטוריה משפחתית של סרטן אורותליאלי או תסמונת Lynch (הידועה גם בשם HNPCC (Hereditary non-polyposis colorectal cancer), שהיא הגורם השכיח ביותר לסרטן מעי משפחתי; אם אין תסמינים של צריבה או כאב בדרכי השתן התחתונות; אם לא בוצעה בעבר הקרוב או הרחוק יותר הקרנה של האגן למטרות טיפוליות; אם לא בוצע בעבר טיפול כימותרפי עם ציקלופוספאמיד או עם fosfamide.
ב) נשים או גברים נמצאים בסיכון בינוני להתפתחות המחלה אם הם מקיימים לפחות אחד מתוך גורמי הסיכון הבאים: נשים הן בגיל שבין 50-59 שנה, גברים הם בגיל שבין 40-59 שנה; לנשים או לגברים היסטוריית עישון של 10-30 שנות חפיסה (דהיינו עישנו מדי יום חפיסת סיגריות אחת משך 10 עד 30 שנה; אם מספר כדוריות הדם האדומות בשדה מיקרוסקופ שלם הוא בין 11-25 כדוריות; מספר כדוריות אדומות בשדה מיקרוסקופ העומד על 3-10 כדוריות בבדיקה חוזרת; יש גורמי סיכון נוספים כפי שתוארו בסעיף הקודם.
ג) נשים או גברים נמצאים בסיכון גבוה להתפתחות המחלה אם הם מקיימים לפחות אחד מתוך גורמי הסיכון הבאים: נשים או גברים מעל גיל 60 שנה; נשים או גברים עם היסטוריית עישון של לפחות 30 שנות חפיסה; מעל 25 כדוריות דם אדומות בשדה מיקרוסקופ; אם יש לנשים או לגברים היסטוריה ממושכת של מאקרו-המטוריה.
להלן נסכם את ההתנהלות במקרים של סרטן שלפוחית השתן שאינו חודרני על פי הנחיות האיגוד האורולוגי האמריקני:
הגדרת תרחיש של דרגה נמוכה של סרטן שלפוחית השתן:
נגע בודד בקוטר קטן מ-3 ס"מ המוגדר כ-Ta. במקרה זה הסיכוי להישרדות ללא משבר או התדרדרות של נגע סרטני בשלפוחית במהלך 5 השנים הבאות הוא של 43%. הסיכוי להישרדות ללא התפתחות המחלה במהלך 5 השנים הבאות הוא של 93%. טיפול קו-ראשון במקרה זה הוא ביצוע פרוצדורת TURBT, או ציסטוסקופיה מתקדמת, או טיפול כימותרפי בודד במהלך 24 שעות לאחר הפרוצדורה החודרנית, ואי-ביצוע של תרפיה אדג'וונטית תוך שלפוחייתית.
מעקב אחר המטופל בתרחיש זה צריך להתבצע על ידי ציסטוסקופיה לאחר 3-4 חודשים, ושוב לאחר 6-9 חודשים, ולאחר מכן אחת לשנה למשך 5 שנים. אין צורך בביצוע שגרתי של הדמייה של דרכי השתן העליונות, וכן אין צורך בביצוע בדיקה לסמני סרטן בשתן.
הגדרת תרחיש של דרגה בינונית של סרטן שלפוחית השתן:
הישנות של נגע סרטני בדרגה Ta במהלך שנה; נגע סרטני בודד בקוטר שמעל 3 ס"מ; נגע רב-מוקדי בדרגה Ta; הופעת נגע בדרגה T1. הסיכוי להישרדות ללא הישנות נגע סרטני למשך 5 שנים הוא של 33%; הסיכוי להישרדות ללא התקדמות המחלה למשך 5 שנים הוא של 74%.
טיפול קו-ראשון במקרה זה הוא ביצוע פרוצדורת TURBT, או ציסטוסקופיה מתקדמת, חזרה על ביצוע TURBT תוך 4-6 שבועות במקרה של נגע בדרגה T1, טיפול כימותרפי בודד במהלך 24 שעות לאחר הפרוצדורה החודרנית, יש לשקול טיפול כימותרפי תוך-שלפוחייתי או טיפול בBCG (יפורט בהמשך), המשך טיפול כימותרפי או עם BCG למשך שנה אחת באלה המגיבים לטיפול.
טיפולים חלופיים הם הערכות של הערמונית, השפכה, או של דרכי השתן העליונות, זאת במצבים של סש"ה עיקשת או נשנית, ובדיקה ציטולוגית לאחר תרפיה תוך-שלפוחייתית.
יש לשקול מחזור שני של BCG. טיפול עם pembrolizumab במטופלים בהם נכשל הטיפול ב-BCG. המעקב בתרחיש זה הוא כדלקמן: ציסטוסקופיה וציטולוגיה לאחר 3-4 חודשים מהאבחון, ולאחר מכן ביצוע בדיקות אלה כל 3-6 חודשים למשך שנתיים, לאחר מכן אחת ל-6-12 חודשים למשך שנתיים, ולאחר מכן אחת לשנה. על פי שיקול הרופא בדיקות הדמיה של דרכי השתן העליונות אחת לשנה או שנתיים, וכמו כן על פי שיקול הרופא בדיקת סמני סרטן בשתן כדי להעריך תגובה לטיפול עם BCG.
הגדרת תרחיש של דרגה גבוהה של סרטן שלפוחית השתן:
הנגע בדרגת T1; כל מצב של נגע חוזר בדרגה Ta; נגע Ta בקוטר שמעל 3 ס"מ או רב-מוקדי; כל מצב של קרצינומה in situ, כל מצב של כישלון טיפול ב-BCG במטופל עם מחלה בדרגה גבוהה; כל מצב של LVI (חדירה לקשרי לימפה או לכלי הדם), מקרים של ממאירות בדרגה גבוהה של הערמונית או של השופכן. ההישרדות ללא relapse למשך 5 שנים היא של 23%, וההישרדות למשך 5 שנים ללא התקדמות המחלה היא של 54%. טיפול קו-ראשון במקרה זה הוא ביצוע פרוצדורת
TURBT, או ציסטוסקופיה מתקדמת, חזרה על ביצוע TURBT תוך 4-6 שבועות במקרה של נגע Ta בדרגה גבוהה, חזרה על פרוצדורת TURBT לאחר 4-6 שבועות במקרה של נגע T1, התחלת טיפול ב-BCG או התמדה בטיפול BCG למשך 3 שנים באלה המגיבים טוב לטיפול זה.
טיפולים חלופיים:
יש לשקול כריתה מלאה של השלפוחית במקרים של נגע עיקש בדרגה T1 המתגלה ב-TURBT או בבדיקה היסטולוגית, או במקרים של קרצינומה in situ או ב-LVI. יש לשקול מחזור טיפולים חוזר עם BCG, יש לשקול טיפול עם pembrolizumab במטופלים בהם נכשל הטיפול ב-BCG.
המעקב במטופל כזה הוא על ידי ציסטוסקופיה וציטולוגיה לאחר 3-4 חודשים, ולאחר מכן ביצוע בדיקות אלה אחת ל- 3-6 חודשים למשך שנתיים, לאחר מכן אחת ל-6-12 חודשים למשך שנתיים, ולאחר מכן אחת לשנה. על פי שיקול הרופא בדיקות הדמיה של דרכי השתן העליונות אחת לשנה או שנתיים, וכמו כן על פי שיקול הרופא בדיקת סמני סרטן בשתן כדי להעריך תגובה לטיפול עם BCG.
טיפול תוך-שלפוחייתי:
טיפול כימותרפי סב-ניתוחי: כאשר קיים חשד למחלה בסיכון נמוך או ממוצע, ניתן לתת טיפול כימותרפי בודד תוך-שלפוחייתי תוך 24 שעות לאחר ביצוע TURBT במטרה להרוג תאי סרטן הנעים בחופשיות לאחר הפרוצדורה ומניעת השרשתם החוזרת באורותליום. מטה-אנליזה של 7 ניסויים אקראיים הדגימה ירידה של 39% בסיכון להישנות הגידול (או ירידה מוחלטת מ-48% ל-37%) בעקבות טיפול כימותרפי תוך-שלפוחייתי, לאחר מעקב מוצע של 3.4 שנים (Sylvester וחב' ב-Journal of Urology משנת 2004).
שנים רבות היה מקובל לטפל במיטומיצין C, אך חומר זה גורם לעתים לתסמיני צריבה במתן שתן, לנמק נדיר בשלפוחית והוא גם יקר יחסית (Doherty וחב' ב-BJU International משנת 1999).
לאחרונה עולה קרנו של הטיפול ב-gemcitabine כחלופה יעילה, שכן יש לו יעילות אנטי-סרטנית דומה, סבילות טובה יותר ומחיר זול יותר (Messing וחב' ב-JAMA משנת 2018). קיימים כיום חומרים כימותרפיים נוספים כגון valrubicin ו-epirubicin, אם כי אין עדיין נתונים מי משני אלה עדיף.
טיפול ב- Bacille Calmette Guérin (להלן BCG):
BCG שהוא צורה חיה ומוחלשת של החיידק Mycobacterium bovis, היא צורת טיפול מועדפת בשלב NMIBC בסיכון גבוה, וכן אופציה של טיפול במקרי NMIBC בסיכון ממוצע. המנגנונים המדויקים דרכם צורת אימונו-תרפיה זו פועלת הם מסובכים: ההשערה היא ש-BCG נספח לאורותליום ומוחדר פנימה, ומשרה את ההפעלה של מערכת החיסון.
הטיפול עם BCG במקרים של סרטן השלפוחית בשלב שעדיין אין חדירה לרקמת השריר קיים כבר עשרות שנים, והוא נחשב לטיפול מוצלח. לאחר קישורו של BCG והחדרתו לדופן השלפוחית, יש שחרור של ציטוקינים וכימוקינים והצגה של BCG או של אנטיגנים של תאי הסרטן לתאי מערכת החיסון, כגון לימפוציטים מסוג +CD4+ ו-CD8+, תאי natural killer, גרנולוציטים, מקרופאגים, ותאים דנדריטים.
תאי סרטן השלפוחית מומתים על ידי ציטוטוקסיות ישירה על ידי התאים האמורים, או על ידי הפרשה של גורמים מסיסים כגון TRAIL (או tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand), או במידה מסוימת על ידי פעילות ישירה של BCG עצמו.
השימוש בתוצרים בקטריאליים לטיפול בסרטן הוכנס לראשונה בשנת 1891 על ידי William Coley, שטיפל בחולי סרטן עם חיידק Streptococcus pyogenes חי, ובהמשך טיפל בחולי סרטן עם תערובת חיידקי S. pyogenes ו-Serratia marcescens.
המחשבה ש-mycobacteria עשויים להיות תועלתיים לריפוי סרטן הובעה על ידי Raymond Pearl, שגילה באוטופסיות שסרטן היה פחות שכיח במטופלים שהיו נגועים באופן פעיל בחיידק השחפת, ובעקבות זאת הציע שטוברקולין עשוי לסייע בתרפיה של סרטן.
בהמשך מצא Lloyd Old מבכירי החוקרים במכון Sloan–Kettering בניו-יורק, שעכברים שהוזרק לוורידים שלהם BCG, היו עמידים יותר להשתלת גידולים סרטניים. בהמשך חוקרים נוספים ניסו טיפול ב-BCG ב- acute lymphoblastic leukaemia ובמלנומה. אכן, בשנת 1976 פורסם לראשונה על ידי Morales וחב' דו"ח על שימוש מוצלח ב-BCG במטופלים עם סרטן שלפוחית השתן.
נכון להיום החדרה תוך-שלפוחייתית של BCG היא טיפול סטנדרטי לנגעים סרטניים בשלב שעדיין לא פלשו לרקמת השריר, כולל carcinoma in situ (המוגדר כשלב (Tis, גידולים פפילאריים בדרגה Ta, או בגידולים חודרניים את שכבת ה- lamina-propria(דרגה T1). במצבים אלה טיפול ב-BCG כרוך בהפחתת הישנות המחלה, בהשוואה לכריתה transurethral בלבד, ועשוי גם להפחית את התקדמות המחלה.
מנגנונים אפשריים של פעילות BCG בטיפול בסרטן שלפוחית השתן:
BCG נקשר לאורותליום דרך פיברונקטין ו- integrin α5β1ומוחדר על ידי תאי הסרטן בתהליך שפעול הידוע כמקרופינוציטוזה. לאחר החדרת BCG, תאי הסרטן מגבירים את הביטוי של MHC class II ושל ICAM-1 (או intercellular adhesion molecule), ומפרישים ציטוקינים המגייסים תאי חיסון למקום, וגורמים לציטו-טוקסיות של התאים הסרטנים (Pettenati.
BCG מוחדר לשלפוחית למשך 90-120 דקות אחת לשבוע למשך 6 שבועות.
אם המטופל סובל את הטיפול ומגיב לו, טיפול זה יכוך להיות מופעל למשך 1-3 שנים.
השיעורים המקובלים כיום של תגובה טובה ל-BCG הם של 80% בתקופה הקרובה להתחלת טיפול זה, ו-55% לאחר 3 שנים. מטה-אנליזה של מטופלים עם carcinoma in situ הדגימה שטיפול ב-BCG הגדיל את השיעור של אי-הישנות הגידול מ-26% ל-47% וכמו כן הפחיתה את השיעור של אי-התקדמותו לשלב חמור יותר מ-20% ל-15%, בהשוואה לחומרים כימותרפיים שהוחדרו לתוך השלפוחית (Sylvester וחב' ב-Journal of Urology משנת 2005).
תופעות הלוואי של טיפול עם BCG שכיחות (כ-60% במספר ניסויים קליניים), ויכולות להתבטא כדלקת שלפוחית השתן, צריבה במתן שתן, או חולשה (Brausi וחב' ב-European Urology משנת 2014). ב-1% ממטופלי BCG עלול להגיע לספסיס חמור הדורש טיפול אנטיביוטי, או טיפול בסטרואידים לצד הפסקת טיפול זה.
חסר באספקת BCG וטיפולים חלופיים:
למרות הממצאים החיוביים של טיפול ב-BCG, מורגש חסר ממשי בארה"ב בהשגת BCG לטיפול בגלל ירידה ביצור המוצר הזה (Golla וחב' ב-Reviews in Urology משנת 2019).
מכשולים רגולטוריים, רווחים כספיים מצומצמים לחברות הפרמצבטיות יצרניות BCG, ואתגרים בעצם יצור התכשיר, כל אלה הובילו לירידה באספקתו למרות הביקוש הניכר (Bandari וחב' ב-European Urological Focus משנת 2018).
במקרה של אי זמינות התכשיר או אי השגת היעדים הקליניים המקווים, אושר לשימוש על ידי ה-FDA התכשיר valrubicin, אך רק 20% מהמטופלים עם תכשיר זה נקיים מגידול לאחר 12 חודשים, ופחות מ-10% המטופלים עם valrubicin נותרים נקיים מהגידול לאחר 12 חודשים (Steinberg וחב' ב-Journal of Urology משנת 2000).
טיפול ברצף עם gemcitabine ו-docetaxel מקובל על ידי חלק מהקלינאים, ומחקר רטרוספקטיבי של 276 מטופלים עם הישנות של NMIBC, לפני טיפול ב-BCG, שהיו במעקב משך 22.9 חודשים בממוצע, מצא ששילוב 2 תכשירים אלה הניב שיעורי הישרדות נטולת הישנות הגידול של 60% מקץ שנה, ו-46% של הישרדות נטולת הישנות הגידול לאחר שנתיים (Steinberg וחב' ב- Journal of Urology משנת 2020).
לאחרונה, ה-FDA אישר לטיפול את התכשיר pembrolizumab,ועל פי תוצאות הניסוי KEYNOTE-057, ב-phase 2, במטופלים עם NMIBC בסיכון גבוה, שלא הגיבו לטיפול ב-BCG, נמצאה תגובה מלאה של 41%, אך רק 46% מהמגיבים לתכשיר שמרו על תגובה זו לאחר 12 חודשים (Balar וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2019).
לפיכך, אישר ה-FDA שימוש תוך-שלפוחייתי ב-nadoferagene firadenover (שהוא נגיף אדנו רקומביננטי בלתי משגשג הנושא את הגן IFNα2b). תכשירים נוספים שאושרו הם vincinium (שהיא מולקולת ספיחה לתאי אפיתל אליה מכוון האקסו-טוקסין של החיידק pseudomonas), וכן התכשיר ALT-803 שהוא אגוניסט של IL-15, שהפגינו יעילות מסוימת במטופלים שלא הגיבו ל-BCG.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
20/12/2020
