חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

סרטן שלפוחית השתן – סמן רגיש חדש לאבחון סרטן שלפוחית השתן: MCM5, חלק א`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

סרטן שלפוחית השתן הוא הסרטן המדורג
באירופה במקום ה-5 בשכיחותו מבין סוגי הסרטן השונים, עם 123,000 מקרים חדשים
מאובחנים מדי שנה, ו-40,000 פטירות מהמחלה (
Ferlay וחב’ ב-Eur J Cancer משנת 2013).
המבחן הנחשב כ-
gold standard
לזיהוי המחלה בנבדקים עם המאטוריה ו/או תסמינים של דרכי השתן התחתונות עם חשד
לממאירות היא ציסטוסקופיה.
אלא שפרוצדורה זו חודרנית, בלתי נוחה, ואף עלולה לגרום לזיהום ודלקת, כאשר עד 2-5%
מהמקרים גורמים ל-
UTI
(על פי
Herr ב-J Urol משנת 2015, ו-Almaliah וחב ב-Urology משנת 2000).
בנוסף, וִיזוּאָלִיזַצְיָה לקויה, כתוצאה ממצבי דלקת, דימום או נגעים
אורותליאליים שטוחים עלולים לגרום להחמצה של 30% מהגידולים הסרטניים (
Zaak וחב’ ב-Urology משנת 2001).
כתוצאה מהִישָּׁנוּת של סרטן שלפוחית השתן, העלות של מעקב אחר המטופלים בביצוע
שגרתי של ציסטוסקופיה, מייקרת מאוד את ההתנהלות עם סוג סרטן זה, והופכת אותו לאחד
מסוגי הסרטן היקרים לטיפול במהלך החיים. לכן, האפשרות לגלות את סרטן השלפוחית או
את הִישָּׁנוּת המחלה על ידי שימוש בסמן לא-חודרני בדרגות רגישות וספציפיות
גבוהות, עשויה לשפר את ההתנהלות עם מחלה זו, בהפחתת מספר הציסטוסקופיות וכן
באפשרות של גילוי מוקדם של הִישָּׁנוּת המחלה. 

קרצינומה של התאים האוּרוֹתליאליים של שלפוחית השתן (להלן UCC) הוא סוג הסרטן הרביעי בשכיחותו
בארה”ב, עם 73,510 מקרים חדשים בשנת 2012, ו-14,880 פטירות. למרות שמספר
סמנים אושרו לשימוש במרוצת השנים למטרות אבחוניות שגרתיות, אף לא אחד מהם הוכר
כשיטה מקובלת תקנית בעשייה האבחונית של סוג סרטן זה (
Babjuk וחב’ ב-UroWeb משנת 2012). לפיכך הבחינה הציטולוגית נותרה
הנפוצה ביותר בשל הסגוליות הגבוהה שלה, ולמרות הרגישות הנמוכה שלה. 

האיתור של סמנים (markers) ביולוגיים המאופיינים על ידי רגישות
וסגוליות גבוהות לגילוי סרטן שלפוחית השתן, היא משאת נפש של אורולוגים מאז ומתמיד,
אם כי מטבע הדברים לא תמיד קל למצוא סמן חדש שיהיה קל ומהיר לביצוע, עדיף על שיטות
קיימות, ולא יקר במיוחד. כמעט כל סמני הסרטן הם בעלי רגישות גבוהה יותר מאשר
הגישה הציטולוגית, אך יש להם סגוליות דומה. חלקם של הסמנים המודרניים לאבחון סרטן
שלפוחית השתן מסיסים שניתן לגלות בשתן, וחלקם סמנים הקשורים לתא הסרטני ואינם
מופרשים בשתן עצמו, אלא ניתנים לגילוי בתאים סרטניים “מתקלפים” המופרשים
לשתן. אחדים מסמנים אלה כמו ה-
BTA (או
Bladder
Tumor Antigen
),
NMP22 (או Nuclear Matrix Protein 22), ה-ImmunoCyt וה-Urovysion כבר קבלו את אישור ה-FDA.

סמנים שונים לגילוי סרטן שלפוחית השתן:
א. למבחן ה-
BTA המקורי הייתה רגישות
וסגוליות נמוכה יותר מאשר לשיטת הבדיקה הציטולוגית, והוא יצאה ממאגר הבדיקות
הקיימות. 
לבדיקת 
BTA היו שתי
גרסאות: 
BTA stat שהוא
מבחן איכותי שיכול להתבצע במכשיר ביתי לבדיקה עצמית, ואילו 
BTA TRAK שהיא בדיקה כמותית המתבצעת במעבדה. בדיקת BTA בשתי גרסאותיה משתמשת בנוגדנים חד
שבטיים הנקשרים ל-
hCFHrp,
או 
human complement
factor H-related protein
,
המופרש בשתן של חולים עם סרטן השלפוחית. ה-
FH או factor H, הוא גליקופרוטאין שמשקלו המולקולארי
150,000 דלטון, הנקשר לתאים אפיתליאליים, לתאים אנדותליאליים, וכן לממברנות של
תאים סרטניים אחדים, ונראה שתפקידו להגן על תאים אלה מפני התקפה של המשלים (
complement) כחלק מהתגובה החיסונית של הגוף. FH מתאפיין במסיסות גבוהה והוא מופרש לשתן
במצבי ממאירות.

כשהחלו לבצע את בדיקות ה-BTA בתחילת שנות ה-90, הן הצטיירו כהבטחה
גדולה, אך נתונים שהצטברו הראו שלבדיקת
BTA stat  האיכותית יש רגישות של 70% וספציפיות
של 75% בלבד, כאשר המאטוריה בשתן עלולה לגרום לתוצאות 
false positive, משום שהמאטוריה מופיעה לעתים גם אצל אלה עם
דלקות בדרכי השתן ללא כל קשר להתרחשות סרטנית בשלפוחית. 
גם אבנים או ביצוע פעולה חודרנית בשלפוחית או בערמונית עלולים לתת תשובה חיובית
כּזובה. לגבי שיטת 
BTA TRAK הכמותית,
התברר שיש לה רגישות של 69% וספיציפיות של 65%, שאינם נתונים מרשימים במיוחד.
בהתאם, ה-
FDA אישר את שני המבדקים
הללו רק כאשר הם מתבצעים בשילוב עם ציסטוסקופיה, מה שמחליש את מעמדם כסמנים
בודדים.

 ב. מבחן ImmunoCyt – שיטה אימונו-ציטולוגית המגלה
אנטיגנים סרטניים האופייניים לקרצינומה של תאי אפיתל בשלפוחית. שיטה זו שפותחה על
ידי 
Frader ו-Lockhart כשיטה משלימה לשיטות הציטולוגיות
המיקרוסקופיות, קבלה את אישור ה-
FDA בשנת 2000. זו שיטה
אימונולוגית-פלואורסצנטית, ונעשה בה שימוש בנוגדנים חד שבטיים שסומנו באופן
פלואורסצנטי, כאשר שניים מהם מכוונים כנגד אנטיגנים ממשפחת ה-
mucins (M344 ו-LDQ10) המופיעים בתאים הסרטניים, ונוגדן
פלואורסצנטי נוסף (19
A211)
מכוון כנגד האנטיגן הקרצינו-אמבריוני-
CEA.

באופן כללי מבחן ImmunoCyt מאופיין על  ידי רגישות של
86% וספציפיות של 79%, ומצבים של גידול שפיר של הערמונית, דלקת בשלפוחית או
מיקרו-המאטוריה עלולים להשפיע בגרימת תוצאות 
false positive. באופן פרטני יותר, אנטיגן M344 ניתן לגילוי על 71% של גידולי שלפוחית
בשלבים של 
Ta עד
T1, ואילו אנטיגן 12A211 בא לביטוי על 90%
מהתאים סרטניים בשלבים אלה.
אנטיגנים בעלי אופי של
mucins
וכן גם 
CEA, מופיעים על תאי קרצינומה
של המעי אך נעדרים מתאים נורמאליים. מבדק 
ImmunoCyt כשלעצמו חסר את הספציפיות שיש לבדיקה
ציטולוגית, אך שילוב של השניים, עשוי לסייע בגילוי גידולים בלתי נראים אפילו
בבדיקה ציסטוסקופית למרות היותם בדרגה גבוהה (
Mowatt וחב’ ב-Health Technol Assess משנת 2010).

ג. מבחן NMP22 או Nuclear Matrix Protein 22: מבחן כמותי, קל
לביצוע שאינו יקר, נועד בעזרת שימוש בשני נוגדנים חד-שבטיים לגילוי חלבון של גרעין
התא המשתתף בתהליך ה-
mitosis
ומשתחרר מהתא במהלך מוות תאי מתוכנן (אפופטוזיס). 
NMP22 מווסת את הכרומטידים ואת תהליך ההפרדה
לשני תאי-בת בשעת המיטוזה. חלבון זה משחק תפקיד חשוב בביטוי גנים, והוא נמצא מתבטא
ביתר בתאי סרטן השלפוחית. מדידת רמת 
NMP22 אושרה על ידי ה-FDA כבדיקת סקר באוכלוסייה בסיכון גבוה
לסוג סרטן זה, ומבחן זה משפר את הפרוגנוזה של אלה עם גידולי שלפוחית בשלבים 
Ta ו-T1, אם כי מבחן ELISA לגילוי NMP22 לוקה בריבוי תוצאות חיוביות כּזובות
במצבים שפירים רבים כגון מוגלה בשתן (
pyuria), אבני כליות, המאטוריה ודלקת בשלפוחית השתן
(ציסטיטיס). הרגישות של השיטה בניסויים שונים נעה בין 47-100%, ואילו הספציפיות
שלה נעה בין 60-80%. 

ה-FDA אישר לשימוש מקלונים להערכה חצי כמותית
של 
NMP22 בשתן, BladderChek dipstick, אך דיווח משנת 2010 ב-European Cytolology Review הצביע על רגישות של
49.5%, ועל ספציפיות של 87.3%.
גם כאן, שילוב של מבדק זה ביחד עם ציסטוסקופיה משפר משמעותית את יכולת האבחון
המוקדם של שאתות בשלפוחית. כללית, יעילות מבחן זה בולטת במיוחד בנגעים גדולים
ובשלב מתקדם. חסרונות הבדיקה כוללים החמצה של אבחון נגעים קטנים, כולל כאלה שבדרגת
ממאירות גבוהה, עלות גבוהה ותוצאות חיוביות כּזובות רבות במצבים שפירים.

ד. מבחן UroVysion – מבחן שתן שאושר על ידי ה-FDA, לגילוי וניטור סרטן שלפוחית השתן
במטופלים עם היסטוריה של גידול זה. 
זו בדיקת 
FISH או Fluorescent In-Situ Hybridization לסימון DNA לזיהוי אזורים בכרומוזומים הנוטלים חלק
בהתפתחות ממאירות באורותל. מבחן זה מזהה אי-סדירות כרומוזומאלית (
aneuploidy) בכרומוזומים 3, 7 ו-17, ומשולב בבדיקת חסר
אזור ה-
p219 בתאי שלפוחית
ממאירים. הרגישות הממוצעת של מבדק זה לגילוי קרצינומה של השלפוחית היא 73%,
והספציפיות הממוצעת היא של 90%.

יתרונות הבדיקה היא באבחון השינויים
הכרומוזומליים לפני התפתחות הסרטן ואבחון מקרים שנויים במחלוקת לאחר בדיקה
ציטולוגית חשודה, כיוון שבדיקה זו אינה מושפעת ממצבים שפירים. בדיקה חיובית
מקדימה את ההימצאות של נגע הנצפה בציסטוסקופיה בפרק זמן של 15 עד 33 חודשים.
הבדיקה אינה נמצאת בשימוש נרחב בגלל עלויות גבוהות, ומכשור יקר שאינו זמין במעבדות
קליניות רבות.

סמנים פוטנציאליים נוספים לאבחון סרטן
שלפוחית השתן:
א. BLCA-1 ו-BLCA-4 (או Bladder cancer specific nuclear matrix
proteins
)
– אלה הם שני הסמנים המבטיחים ביותר של סרטן השלפוחית עם רגישות וספציפיות גבוהות
משמעותית. שני חלבונים אלה מתבטאים במצבים סרטניים באופן בלתי מבוקר, כאשר 
BLCA-1 הוא חלבון שעתוק (transcription) הממוקם בגרעין התא שמוצאים בתאי סרטן
שלפוחית השתן אך לא נמצא בתאים נורמאליים או שפירים בשלפוחית. 
החלבון 
BLCA-1 נמצא מוגבר באופן
מיוחד במקרים של סרטן שלפוחית השתן בדרגה גבוהה, והוא בעל רגישות של 80% וספציפיות
של 87%. 

המדד האחר, BLCA-4, מתבטא גם בתאי סרטן השלפוחית וגם על ידי
רקמות שפירות סמוכות לתאים אלה, אך אינו מתבטא על ידי תאי שלפוחית שאינם סרטניים
כלל. למדד 
BLCA-4 יש
רגישות של 96.4% וספציפיות של 100% במבחן 
ELISA לגילוי סרטן בלוטת השתן, אך למרות
הנתונים המרשימים של מדד זה, הוא נחשב למדד “מחקרי” שלא אושר לשימוש
בשגרת האבחון של סוג סרטן זה.

ב. אנטיגן Lewis X: מדד Lex הוא למעשה אנטיגן גליקופרוטאיני הכרוך
בהופעת סרטן שלפוחית השתן. משפחת האנטיגן 
Lewis מופיעה על פני שטח הפנים של תאים רבים,
כמו גם על פני תאים בריאים של האורותל של שלפוחית השתן. שלפוחית השתן מרופדת בקרום
לא חדיר, המכונה אורותל  (
Urothelium) שתפקידו למנוע מהשתן להיספג חזרה אל תוך הגוף. קרום זה
מורכב מתאי מעבר
(Transitional
Cells) 

ותאי אורותל(Urothelial Cells) . בהתרחשות סרטנית, יש
עליה ניכרת בהתבטאות של  
Lex, כפי שתועד על ידי Bassi וחב’ בשנת 2010 ב-.European
Urological Reviews
 אנטיגן Lex הוא
האנטיגן הנבדק השכיח ביותר בתאים המתקלפים לתוך השתן מהדופן הפנימית של השלפוחית,
כאשר גילויו נעשה בשיטה אימונו-היסטוכימית בעזרת הנוגדן 
P12 הספציפי לאנטיגן זה.

לשיטה זו יש רגישות של 83% וספציפיות של
85%, דהיינו נתונים טובים יותר מאשר שיטות ציטולוגיות של אבחון סרטן זה. מגבלה
מסוימת של שיטה זו היא בכך שאנטיגן 
Lex המתבטא בתאי המטריה של השלפוחית עלול
להפריע עם פירוש התוצאה: תאי מטריה או 
umbrella cell layer, היא שכבה שטחית של תאים בודדים גדולים
ואליפטיים באורותל, לעתים בעלי גרעין כפול, כאשר תא מטריה בודד מכסה מספר תאי
אורותל הנמצאים מתחתיו. 

ג. Aurora kinase A: האנזימים ממשפחת Aurora kinase, הם למעשה אנזימים המֽזרחֵנים את חומצות
האמינו סרין ותראונין והם חיוניים לתהליך חלוקת תאים והתרבותם. קינאזות אלה מסייעים
לתא המתחלק לחלק את החומר הגנטי שלו לשני תאי הבת הנוצרים בעקבות תהליך חלוקתו.
באופן יותר ספציפי ניתן לומר שקינאזות 
Aurora בעלות תפקיד קריטי בחלוקת התא
בכך שהן מפקחות על התפלגות הכרומאטיד, כאשר פגם בהתפלגות זו גורם לאי-יציבות
גנטית מצב האופייני לתהליכים סרטניים. ישנם שלושה אנזימי 
AuroraAB ו-C, והעניין בהם התעורר בתחום חקר הסרטן כיוון
שפעילות אנזימים אלה גדלה משמעותית בסוגים רבים של סרטן באדם.

האנזים Aurora A פעיל בשלב הפרופאזה של תהליך המיטוזה
של חלוקת גרעין התא, והוא יוצר את סיבי ה-
microtubules עליהם ינועו הכרומוזומים. מסתבר שבסרטן
שלפוחית השתן בדרגה גבוהה יש ביטוי מוגבר של הגן של הגן ל-
Aurora kinase A, וניתן לעשות אנליזה של גן זה בשתן
בשיטת 
FISH או- fluorescent in situ hybridization. לבדיקה זו יש רגישות של
87% וספציפיות של 97%.

ד. DD23: הנוגדן החד-שבטי DD23 מזהה אנטיגן סרטני ספציפי המתבטא על
תאי סרטן שלפוחית השתן, שמשקלו המולקולארי 185,000 דלטון. למבחן זה יש רגישות
גבוהה יחסית של 85% אך הספציפיות שלו מתונה (בסביבות 60%). כאשר משתמשים
בבדיקת 
DD23 בשילוב עם בדיקה
ציטולוגית, יש עליה קטנה ברגישות האבחון של סרטן זה. 

ה. טלומראזה: תפקידו של האנזים telomerase הוא בהוספה של טֶלוֹמֶרים, שהם מקטעים
החוזרים על עצמם הממוקמים בקצות כרומוזומים ותפקידם לשמור על יציבות הגנום בקצה
הכרומוזום וממילא קשורים להארכת חיי תאים. טלומראזה אינה מיוצרת על ידי תאים
נורמאליים אך באה לביטוי ב-90% של תאים סרטניים. שיטה זו של גילוי פעילות טלומראזה
מראה רגישות של 80% וספציפיות של 85% לגילוי סרטן השלפוחית, דהיינו היא בעלת
רגישות טובה יותר בהשוואה לציטולוגיה אך בעלת ספציפיות קטנה במעט. במצבים של דלקת
מתונה של השלפוחית עלולות להתקבל תוצאות 
false positive

נמשיך ונדון באבחון סרטן שלפוחית השתן
במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים