חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

סרטן שלפוחית השתן, חלק ב.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
 החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

 

לקריאת חלק א’ לחץ כאן


סוגי סרטן
נוספים המתחילים בשלפוחית השתן: 

סוגים
נוספים אלה שכיחים הרבה פחות מה-
urothelial cancer הידוע גם כ-transitional cell cancer


א) קרצינומת תאי הקשקש
squamous cell)) המהווה בארה”ב רק 1-2% מכלל סרטני השלפוחית, וכמעט כל
הקרצינומות של תאי הקשקש הן חודרניות;
ב) אדנו-קרצינומות המהוות רק 1% מכלל סרטני השלפוחית וגם סוג סרטן זה הוא חודרני;
ג) קרצינומת תאים קטנים, מהווה פחות מ-1% מכלל סרטני שלפוחית השתן, שמתחילה דווקא
בתאי-עצב נוירואנדוקריניים וקצב שגשוגם מהיר;
ד) סארקומות המתחילות ברקמת השריר בדופן השלפוחית, אך הן נדירות.
כל צורות סרטן בלתי שכיחות, פרט לסרקומות, מטופלות כפי שמקובל לגבי
transitional cell carcinoma
 להלן TCC) בשלביהן המוקדמים, אך אם
יש צורך בכימותרפיה ייתכן טיפול בתרופות אחרות.

ההתבטאות הקלינית של
סרטן השלפוחית, בדיקות הסקר לגילוי המחלה וההערכה האבחונית:

רוב המטופלים עם סרטן שלפוחית השתן מאובחנים במהלך בדיקות דיאגנוסטיות היזומות
כתוצאה מהֶמאטוּריה (שתן דמי). מאקרו-המטוריה (שתן דמי הבולט לעין), הוא אחד
התסמינים החזקים ביותר הקשורים לאבחון של סרטן השלפוחית תוך 3 שנים מהופעת
התסמינים הראשונים כגון תכיפות במתן שתן או דלקות נשנות, ואילו ללא המאטוריה פרק
הזמן החולף מהופעת התסמינים הראשונים עד לאבחון המחלה ארוך יותר (
Mansson וחב’ ב-Scandinavian Journal
of Urology & Nephrology
משנת 1993).
בשלב אבחון המחלה ברוב המטופלים מוצאים נגע בודד בקוטר קטן מ-15 מילימטר (
Jancke וחב’ באותו כתב עת משנת
2011).

 

באוכלוסיית המבוגרים
הכללית מיקרו-המאטוריה (דימום בשתן שאינו נראה לעין) מופיעה ב-2-7% מהגברים
וב-3-15% מהנשים (
Carel וחב’ ב-Clinical Chemistry משנת 1987).
הדימום בשתן במיקרו-המטרוריה אינו בהכרח רציף, ולעתים גם רמתו כה נמוכה עד כי לא
ניתן לגלותה בעזרת מקלוני הבדיקה (
dipsticks), אפילו באלה בדרגת סיכון גבוהה כמו מעשנים כבדים (Steiner וחב’ ב-BJU International משנת 2008 או באנשים עם
חשיפה סביבתית או תעסוקתית לקרצינוגנים ידועים של השלפוחית (
Pesch וחב’ באותו כתב עת משנת
2011). 

 

הערכה אבחונית:
בנבדקים
בהם יש חשד לסרטן אורותליאלי, מתבצעת בדיקת
CT לבחון את דרכי השתן
העליונים, ואילו ציסטוסקופיה מתבצעת להערכת דרכי השתן התחתונים. לצורך גילוי של
סרטן שלפוחית השתן, להדמיית
CT ולציסטוסקופיה יש רגישות זהה של 87%, ספציפיות כמעט זהה של 99%
ו-100% בהתאמה, ערך ניבוי חיובי (
ppv) של 91% לעומת 98%, בהתאמה, וערך ניבוי שלילי (npv) זהה של 98% (על פי Helenius וחב’ ב-Scandinavian Journal
of Urology
משנת 2015).
שתי טכנולוגיות חדשות הוכנסו לשגרה לשפר את גילוי הנגעים הממאירים בשלפוחית, בעיקר
נגעים שטוחים:
א) ציסטוסקופיה באור כחול לזיהוי פוטו-דינאמי;
ב) שיטת
narrow
band imaging
במהלכה אור באורכי גל ספציפיים של ירוק (550 ננומטר) וכחול (450
ננומטר) מגביר את היכולת לבחון את שטח הפנים של רירית שלפוחית השתן.
בציסטוסקופיה טכניקה זו מאפשרת הבדלה בין תאים שפירים וממאירים (
Jichlinski ו-Lovisa ב- Current Opinion in Urology משנת 2011).  

 

מטה-אנליזה של נתונים
ממחקרים פרוספקטיביים הראתה שציסטוסקופיה באור כחול משפרת משמעותית את שיעור
הגילוי (פי 4.9) של גידולי שלפוחית מהסוג הפפילארי הלא-חודרני, כמו גם את שיעור
הגילוי (פי 12.4) נגעי קרצינומה
in situ, ושיטה זו הייתה כרוכה עם שיעורים מופחתים ב-30% של הישנות הגידול
עד 12 חודשים בנבדקים עם גידול שטחי בשלב
T1.
מסמך קונצנזוס על פרוצדורת ציסטוסקופיה באור כחול התפרסם על ידי
Daneshmand וחב’ ב-Nature Reviews in
Urology
משנת 2014). שיטת ה-narrow-band imaging משפרת את היכולת להבחין בכלי דם ובמבנים אחרים על רירית שלפוחית
השתן.
במחקר של
Zheng וחב’ ב-BJU International משנת 2012
נמצא שהיה
שיפור של פי-185 (!!) באבחון הנגע הסרטני בשיטה זו. במחקר זה נמצא גם שהשטח מתחת
לעקומה (
AUC) לזיהוי קרצינומה in situ בשיטת ההדמיה ב-narrow-band, נקבע כ-0.94. מטה-אנליזה
נוספת של
Lee וחב’ ב-BMC Cancer משנת 2015, מצאה שמטופלים
העוברים
narrow-band
imaging
נהנו מהישנות נמוכה יותר ב-52% של הנגע, בהשוואה לביצוע ציסטוסקופיה
באור לבן.

 

סמנים בשתן:
כיום יש
לאנליזות ציטולוגיות או מולקולאריות של השתן, תפקיד מוגבל במסגרת

המבדקים האבחוניים
הראשוניים במקרים של חשד לגידול אורותליאלי. מספר סמנים בשתן פותחו

המבוססים על הפרשה
לשתן של חלבונים הספציפיים לתאי הסרטן,
DNA או RNA  (על
פי
Chou וחב’ ב-Annals Internal
Medicine
משנת 2015, ו-Schmitz-Drager וחב’ ב-Urology International משנת 2015). השוואה שנועדה לבחון את היעילות האבחונית של אנליזות
ציטולוגיות ומולקולאריות של השתן מצאו שלציטולוגיה יש רגישות נמוכה של 34-55%
בעיקר באבחון של גידולים בדרגה נמוכה, אך לעומת זאת הייתה לה ספציפיות גבוהה של
מעל 90%.
כן נמצא שבבחינה ציטולוגית לא הייתה אחידות בהערכה המיקרוסקופית של אנשי הצוות
הפתולוגי. נמצא שסמנים מולקולאריים באופן כללי היו בעלי ביצועים אבחוניים טובים
יותר מאשר שיטות ציטולוגיות, אך גם הם לא נמצאו אופטימאליים.
הרגישות של רוב הסמנים המולקולאריים נעה בין 50-80% שהיא אמנם גבוהה מהרגישות של
הבדיקות הציטולוגיות בשתן, והספציפיות של רוב הסמנים המולקולאריים נעה בין 70-90%,
שהיא נמוכה מזו של הסמנים הציטולוגיים (
Xylinas וחב’ ב-Urological Oncology משנת 2014).
בנקודת זמן זו, אין סמן מולקולארי בשתן שיש לו רגישות מספיק גבוהה כדי שיבוא במקום
הטכניקות הציטולוגיות.

 

ההתנהלות עם סרטן
השלפוחית בשלב של טרם-חדירה לשכבה השרירית (
non-muscle invasive):
כפי שכבר הוזכר לעיל, בערך 75-80% ממקרי סרטן השלפוחית מתגלים בשלב בו המחלה
מוגבלת לרירית (
mucosa) של דופן השלפוחית,
ומוגדרת כשלב
Ta אוCIS  (carcinoma in-situ), או שהמחלה מוגבלת לשכבת התת-רירית (submucosa) והיא מוגדרת כשלב T1.
שתי קטגוריות אלו מקובצות להגדרה של
non-muscle invasive bladder cancer. בעבר נהגו להגדיר שלבים מוקדמים אלה
כ”סרטן שלפוחית שטחי”, אך בגלל הקונוטציה השפירה שיש למילה
“שטחית” שונתה ההגדרה ל-
 non-muscle invasive bladder cancer  (להלן NMIBC). שיעורי ההישנוּת (recurrence) של NMIBC במהלך 5 שנים נעים בין
50-70%, ושיעורי התקדמות המחלה מ-
NMIBC לשלב מתקדם יותר במהלך 5 שנים נעים בין 10-30%.
בין הגורמים המשפיעים על הישנות או התקדמות המחלה, ניתן לציין ממדי גידול גדולים,
מספר מוקדים של נגעים סרטניים, מספר גדול של הישנויות קודמות באותו מטופל, וכן
חדירה לכלי הדם הקשורים לבלוטות הלימפה, ואריאנטים היסטולוגיים ודרגת חודרנות
גבוהה (או מה שמוגדר כ-
deep T1 tumor) על פי Cambier ב-European Urology משנת 2016, Martin-Doyle וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2015, ו-Willis  וחב’ ב-Journal of Urology משנת 2015.

 

TURBT- Trans Urethral Resection
for Bladder Tumor
:
הצעד הראשון בהתנהלות של
NMIBC הוא ניתוח
להסרת גידול בשלפוחית השתן שמבוצע דרך השופכה, ונחשב להליך מקובל לאבחון וטיפול
בסרטן שטחי הנראה לעין של שלפוחית השתן. בהליך חודרני זה מנסים להרחיק את הנגע
הסרטני ביחד עם השוליים שלו ולהעמיק בהרחקה זו עד לשכבת ה-
muscularis propria. כדי לשפר את התגובה
לטיפול כימותרפי או אחר המוחדר ישירות לתוך שלפוחית השתן (
intravesical treatment), יש המלצות לבצע הליך
חוזר של
TURBT תוך 4-6 שבועות מההליך המקורי (Divrik וחב’ ב-Journal
of Urology
משנת 2006, וכן Guevara וחב’ באותו כתב עת משנת 2010, ו-Sfakianos וחב’ באותו כתב עת משנת 2014).

 

טיפול כימותרפי ואימונותרפי
המוחדרים ישירות אל תוך השלפוחית:

למטופלים עם
NMIBC בדרגת סיכון נמוכה נוהגים לטפל מידית בטיפול יחיד של החדרת
תכשירים כימותרפיים כגון מיטוצימין,
epirubicin או gemcitabine ישירות לתוך השלפוחית
לאחר הליך של
TURBT.
מטה-אנליזה של ניסויים אקראיים מצביעה על יתרונות למטופלים עם מחלה בסיכון נמוך או
בינוני בהם תוצאות טיפול זה היו חיוביות והביאו להפחתה של 35% בהתקדמות המחלה, אך
לא הוכח כיעיל באלה עם מחלה בדרגת סיכון גבוהה או כאלה בהם הייתה הישנות המחלה
יותר מפעם אחת מדי שנה (
Sylvester וחב’ ב-Euopean Urology משנת 2016).
התזמון האופטימאלי הוא להחדיר את הכימותרפיה תוך 6 שעות מביצוע ה-
TURBT, כאשר יעילות הכימותרפיה פוחתת אם היא מוחדרת לתוך השלפוחית יותר
מאשר 24 שעות לאחר ביצוע ה-
TURBT (על פי Kaasinen וחב’ ב-European Urology משנת 2002). 

 

לגבי מטופלים עם NMIBC בדרגת סיכון בינונית, הראתה מטה-אנליזה של ניסויים אקראיים
יתרונות קליניים מטיפול של שנה שלימה של כימותרפיה לתוך השלפוחית לאחר ביצוע
TURBT, מה שהפחית ב-44% את הישנות המחלה (Huncharek וחב’ ב-Journal
of Clinical Epidemiology
משנת 2000).
יחד עם זאת אין מחקרים שמצביעים על כך שהטיפול הכימותרפי הזה מפחית את שיעורי
התקדמות המחלה. מטופלים עם
NMIBC בסיכון גבוה, מומלצים לעבור אימונו-תרפיה ישירה לתוך השלפוחית (Kamat וחב’ ב-Nature
Reviews in Urology
משנת 2015).
מספר ניסויים אקראיים השוו טיפול אימונו-תרפי ב-
BCG עם קוקטיילים אחדים של כימותרפיה המוחדרת לשלפוחית (Malmström וחב’ ב-European
Urology
משנת 2009). בניסויים אלה נמצא שלא רק שהטיפול ב-BCG היה עדיף בהפחתת הישנות המחלה, אלא שהוא היה הטיפול היחיד שעיכב
את התקדמותה (
Kamat ו-Porten ב-European Urology משנת 2014).

 

מטה-אנליזה של ניסויים קליניים
אקראיים מצאה שמטופלים שקיבלו
BCG חוו שיעור נמוך באופן משמעותי של הישנות המחלה (הפחתה של 59% )
בהשוואה למטופלים בהם בוצע הליך
TURBT בלבד או למטופלים בהם בוצע TURBT מלווה עם כימותרפיה לתוך השלפוחית (Sylvester וחב’ ב-Journal
of Urology
משנת 2005).
יחד עם זאת נמצא שרק כאשר הטיפול ב-
BCG היה מתמשך הושגה תוצאה משמעותית קלינית. ואמנם, בשנת 2014 הראו Brausi וחב’ ב-European
Urology
שבמטופלים עם NMIBC בדרגת סיכון גבוהה, ההישרדות חופשית מגידולים ממחלה זו הייתה
הטובה ביותר כאשר הטיפולים ב-
BCG נמשכו במינון מלא למשך 3 שנים, ואילו למטופלים עם NMIBC בדרגת סיכון בינונית הספיק טיפול תומך ב-BFG למשך שנה אחת בלבד.
ניסוי קליני אקראי של
Di
Stasi
וחב’ ב-Lancet
Oncology
משנת 2006, השווה טיפול ב-BCG מלווה במיטומיצין לטיפול ב-BCG בלבד, ומצא שהטיפול המשולב הביא להפחתה משמעותית בשיעורי התקדמות
המחלה (שהופיעה רק ב-9.3% מהמטופלים לעומת 21.9% ממטופלים ב-
BCG בלבד).
גם התמותה שנמדדה בניסוי זה הייתה נמוכה יותר בטיפול המשולב בהשוואה לטיפול ב-
BCG בלבד (21.5% לעומת 32.4%).

 

מטופלים עם NMIBC בדרגת
סיכון גבוהה מאוד כוללת את אלה עם מספר גידולים או את אלה עם גידולים גדולים יותר
בדרגת
T1, או שניהם, וכן מטופלים
עם ואריאנטים היסטולוגיים מהסוג המיקרו-פפילארי, אלה עם
CIS בשלפוחית השתן אך גם בשופכה
היוצאת מהערמונית (
urethra), וכן אלה עם חדירה של התהליך הסרטני למערכת הלימפו-וסקולארית.
כל הנכללים בקטגוריות אלה מומלצים לעבור כריתה רדיקאלית של השלפוחית כדי לשפר את
הישרדותם (
Gontero וחב’ ב-European Urology משנת 2015, Willis וחב’ ב-Journal of Urology משנת 2015, ו-Segal וחב’ ב-BJU International משנת 2012).

 

הטיפול במחלה שאינה
מגיבה לטיפול ב-
BCG או במצבי הדרדרות לאחר
טיפול זה:

את המצבים בהם נכשל הטיפול ב-
BCG ניתן לחלק ל-3 קטגוריות: א) אי-תגובה ל-BCG; ב) הדרדרות לאחר טיפול
ב-
BCG; ג) אי-סובלנות לטיפול ב-על
BCGעל פי Kamat וחב’ ב-Journal of Clinical
Oncology
משנת 2016, ו-Lamm וחב’ ב-Journal of Urology משנת 2014).
על פי
Lerner וחב’ ב-Bladder Cancer משנת 2015, מטופלים שאינם
מגיבים ל-
BCG באחת משלושת הקטגוריות
המוזכרות, נמצאים בסיכון הגבוה ביותר להישנות המחלה או להתקדמותה, ואלה לא ייוושעו
מהמשך הטיפול ב-
BCG הנראה טיפול לריק,
ומומלצים מאוד לעבור כריתה מלאה של השלפוחית. מטופלים בהם ההידרדרות לאחר טיפולי
BCG חלה באיחור (למעלה מ-1 עד
2 שנים לאחר החשיפה האחרונה ל-
BCG), ואשר מסרבים לעבור את כריתת השלפוחית, מומלצים לעבור טיפול
לעבור טיפול של החדרה לתוך השלפוחית של
BCG בנוסף לאינטרפרון α2, gemcitabine או valrubicin.

 

נמשיך ונדון בסרטן
שלפוחית השתן במאמר ההמשך.

 

בברכה, פרופ’ בן-עמי
סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים