סרטן שלפוחית השתן, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מדי שנה מאובחן סוג
סרטן זה בערך ב-74,000 איש ואישה בארה"ב, וביותר מאשר 430,000 אנשים ברחבי
העולם, מה שמציב אותו במקום הרביעי ברשימת סוגי הסרטן הנפוצים ביותר בין גברים,
ובמקום ה-11 ברשימה זו בין נשים על פי נתוני איגוד הסרטן האמריקני משנת
2015. 
יחד עם זאת, למרות שסרטן שלפוחית השתן שכיח, ההתנהלות בו אינה אופטימאלית. למרבה
ההפתעה, מנתוני מרכז התיעוד האפידמיולוגי בארה"ב, בשנת 2012 מתוך 4,790
חולים עם מחלה מפושטת בדרגה גבוהה שאובחנו שם בין השנים 1992-2002, רק חולה אחד
טופל בהתאם להמלצות המקובלות לסוג סרטן זה (Chamie וחב' ב-Cancer משנת 2012).

דרוג ושלבי הקרצינומה
של ה-urothelium:
שלפוחית השתן הוא איבר שרירי וחלול דמוי בלון הממוקם בחלק התחתון של הבטן, ותפקידו
לאגור שתן. 
שלפוחית השתן מרופדת בקרום לא חדיר, המכונה אורותל (urothelium), שתפקידו למנוע מהשתן
להיספג חזרה אל תוך הגוף. קרום זה מורכב מתאי מעבר (Transitional Cells) או תאי אורותל (urothelial cells).
הדופן של שלפוחית השתן עשויה ממספר שכבות כפי שנראה בתרשים למטה: השכבה החיצונית
ביותר היא שכבה שומנית, אחריה מופיעה השכבה העבה ביותר בדופן השלפוחית וזו שכבת
השריר, אחריה מופיעה רקמת חיבור, וזו גובלת בשכבה הפנימית הפונה אל חלל השלפוחית
והיא שכבת ה-transitional
epithelium או ה-urothelium.

 באבחון המחלה בערך ב-75% מהמאובחנים התהליך
הסרטני לא חדר עדיין את רקמת השריר, ואילו ב-25% מהמאובחנים התהליך כבר גרורתי
וחדר את שכבת השריר. כמחצית מהמקרים הלא חודרניים הם ב-grade נמוך בעת אבחונם, בעוד
שרוב השאתות הממאירות או אלו בהם יש חדירה לשריר הן ב-grade גבוה. מבחינה
מורפולוגית, סרטני שלפוחית השתן יכולים להתחלק לסוג פפילארי או סולידי (flat tumor) בהתבסס על צורת צמיחתם
(ראו תמונה למעלה). 

השאת הפפילארית היא הדומיננטית בעיקר בסרטני השלפוחית שאינם חודרים לרקמה השרירית:

א) קרצינומה פפילארית צומחת כעין שלוחות דמויות אצבעות מה-urothelium אל תוך חלל השלפוחית.
גידולים פפילאריים בדרך כלל צומחים אל תוך מרכז השלפוחית, מבלי שיגדלו לשכבות דופן
השלפוחית העמוקות יותר. גידולים אלה קרויים גידולים פפילאריים בלתי חודרניים.
גידולים בדרגה נמוכה שקצב גידולם אטי, נוטים להיות בעלי פרוגנוזה טובה.
ב) קרצינומה של השלפוחית מסוג flat, אינה צומחת כלל אל תוך חלל השלפוחית (ראו תמונה למעלה). כאשר
גידול flat ממוקם רק בשכבת ה-urothelium הוא ידוע כקרצינומה flat בלתי חודרנית או כ-flat carcinoma
in-situ או CIS. 

הדרוג (grading) של urothelial carcinoma:
בסרטני שלפוחית שאינם חודרים לשכבה השרירית, הגורם הפרוגנוסטי החשוב ביותר הוא
דרוג הגידול. בשנת 1973 הכניס ה-WHO מערכת דרוג של סרטן השלפוחית, המבוססת על אנפּלזיה (anaplasia) תאית.
מושג האנפלזיה מתייחס לשינויים מורפולוגיים ואחרים החלים בתאים כתוצאה מדרגת
התמיינות (דיפרנציאציה) נמוכה (Samaratunga וחב' ב-Urology משנת 2002) אך בשנים שחלפו שונתה צורת הדרוג של סרטן השלפוחית
מספר פעמים (Epstein וחב' ב-American  Journal of Surgery & Pathology משנת 1998).
מערכת הדרוג של ה-WHO משנת 2004, מדרגת את
הגידול בדרגה נמוכה או גבוהה על בסיס אי-סדירות ארכיטקטונית וציטולוגית (Cheng וחב' ב-Human Pathology משנת 2012). כך יוצא
שכ-40% מהגידולים שדורגו בשנת 1973 כ-grade 2 מוגדרים בסולם הדרוג משנת 2004 כ-High grade. דרוג הגידול משנת 2016
של ה-WHO דומה לזה של 2004, ואף על
פי כן הפתולוגים מעדיפים את הדרוג של 2004, כיוון שהאחרון נראה חד וברור יותר.

קביעת השלב (stage) של urothelial carcinoma:
לפני שנתייחס ספציפית ל-staging של קרצינומה אורותליאלית, כדאי לשנן ולהבהיר לקוראינו מהו ההבדל
בין grading ו-staging של גידול סרטני.
כאשר מאבחנים גידול סולידי מנסים לקבוע את 2 הפרמטרים הללו. דרגת הגידול (grade) המהווה אינדיקציה באיזה
מהירות הוא ישגשג ויתפשט. באופן כללי, גידולים low-grade, גדלים לאט בניגוד
לגידולים high-grade. קביעת ה-grade של גידול סרטני מבוססת על
התצורה של תאי הגידול בבחינה מיקרוסקופית.
כצפוי, תאי גידול שהם low grade דומים יותר לתאים נורמאליים מאשר תאי high grade. אך בעוד שבחינת התאים
הסרטניים היא שקובעת את ה-grade, פרמטרים נוספים כמו גודלו ומידת התפשטותו או אי-התפשטותו לרקמות
סמוכות או איברים מרוחקים קובעים את שלב הגידול או ה-stage.

המספר המתייחס לתיאור ה-stage של הגידול, שיכול להיות
3,2,1,0 או 4, יכול להיות בעל משמעות שונה בסוגי סרטן שונים, אם כי באופן כללי ככל
שהמספר גבוה יותר כך המחלה נמצאת בשלב מתקדם יותר. אונקולוגים משתמשים ב-staging כדי להעריך את הפרוגנוזה
של המחלה על מנת לבחור את הטיפול האופטימאלי. ה-American
Joint Committee on Cancer מפתחת מערכות העושות שימוש ב-3 קריטריונים ל-staging של גידולים סולידיים:
גודל ה-tumor (והסימון הוא T), נוכחות של תאי סרטן
בקשרי הלימפה (lymph
nodes) והסימון הוא N, ונוכחות או אי-נוכחות של גרורות (metastasis) והסימון הוא M.

בקרצינומה אורותליאלית חודרנית, הגורם הפרוגנוסטי
החשוב ביותר הוא ה-stage של המחלה, המבוסס על עומק חדירת הגידול ואפשרות של מציאת גרורות.
ביצוע של staging קליני המבוסס על בדיקה
ציסטוסקופית ועל הערכה רדיו-גראפית, סובלת מאי-דיוקים רבים (Reuter ב-Urology משנת 2006).
מדד הזהב הוא staging פתולוגי, אך מגבלותיו
יכולות לנבוע מאיכות הדגימות הנלקחות בביופסיה (Hansel וחב' ב-European Urology  משנת 2013). לפתולוג הבוחן דגימות אלו עלולים
להיות קשיים באבחון בין גידול מקומי, לבין חודרנות שטחית לשכבת ה-lamina propria או חודרנות לשכבת ה-muscularis propria דהיינו הבדלה בין stage T1 מ-stage T2, שמשמעותה רבה להמשך
הטיפול (Paner וחב' ב-American Journal of
Surgery & Pathology משנת 2010). 

ואריאנטים היסטולוגיים של קרצינומה
אורותליאלית:
למרות שקרצינומה אורותליאלית מהווה אחוז גבוה בין סרטני השלפוחית, סוגים היסטולוגיים
נוספים של סרטן עלולים לפגוע בשלפוחית, אם כי בשכיחות נמוכה בהרבה (Willis ו-Kamat ב-Hematology &
Oncology Clinical North America משנת 2015).
קרצינומה אורותליאלית לעתים קרובות עוברת תהליכי התמיינות מתפצלים, הבאים לביטוי
ביצירת ואריאנטים היסטולןגיים אחדים (Amin ב-Modified Pathology משנת 2009). וריאנטים אלה בדרך כלל אינם מוגבלים לשלפוחית השתן,
וניתן למצאם גם באיברים אחרים. לכן, כאשר מוצאים ואריאנטים אלה בשלפוחית, יש לקחת
בחשבון גרורות באזורי גוף שונים ויש לנקוט באנליזה אימונו-היסטוכימית לאשש את
המקור האורותליאלי שלהם (Li וחב' ב-American Journal of Clinical Pathology משנת 2014).

הווריאנט השכיח ביותר של קרצינומה
אורותליאלית עם התמיינות קשקשית (squamous) הוא השכיח ביותר, ומהווה כ-60% ממכלל הואריאנטים של קרצינומה זו.
וריאנט שכיח יחסית נוסף הוא זה בעל התמיינות בלוטית (glandular) שמוצאים בערך ב-6%
מהמקרים (López-Beltran וחב' ב-Histology &
Histopathology משנת 1988).
קיימים מספר וריאנטים בלתי שכיחים בסרטן השלפוחית., כאשר אחד מהם, הווריאנט
המיקרו-פפילארי מאופיין בנטייתו לשלוח גרורות לקשרי לימפה מקומיים , ואף לאיברים
מרוחקים (Kamat וחב' ב-Cancer משנת 2007).
הווריאנט הפלזמציטואידי מורכב מתאי סרטן בעלי גרעינים מוזרים בצורתם וציטופלזמה
איאוזינופילית דהיינו נצבעת יפה על ידי הצבע האדום eosin. תאים אלה הם בעלי נטייה
חזקה לשלוח גרורות לפריטונאום המעי, עם הצלחה מועטה בטיפול כולל כימותרפיה (Dayyani וחב' ב-Journal of Urology משנת 2013).

כקבוצה, גידולים הווריאנטיים של השלפוחית
נוטים להיות מאובחנים בשלב מתקדם של המחלה, שהוא מחוץ לשלפוחית וגרורתי. כיום,
כריתת השלפוחית (ציסטקטומיה( הוא הטיפול העיקרי בהתנהלות עם רוב הואריאנטים של קרצינומה
אורותליאלית, אם כי בכמה ואריאנטים ניתוח אינו מספיק ויש לשקול טיפול סיסטמי.
לדוגמה, במקרים של ואריאנט הקרצינומה של תאים-קטנים יש לטפל לפני הניתוח
בכימותרפיה על בסיס של התרופה etoposide (על פי Lynch וחב' ב-European Urology משנת 2013).
קיימים אתגרים אבחוניים בזיהוי של ואריאנטים של קרצינומה אורותליאלית, כאשר אלה
מתבצעים על בסיס של דגימות הנלקחות בטכנולוגיה של transurethral
resection. מסתבר שרק 39% מהמקרים מכלל המקרים שיזוהו בדיעבד לאחר כריתת
השלפוחית אמנם אובחנו כווריאנטים בשיטה האמורה (Abd-El-Latif וחב' ב-Journal of Urology משנת 2013).

מאפיינים גנטיים של סרטן השלפוחית:
סרטני שלפוחית השתן יכולים להיות ממוינים כגידולים פפילאריים ולא-פפילאריים על
בסיס שינויים גנטיים מובהקים, שהמובהקים ביותר ביניהם הן המוטציות המשפעלות בגן FGFR3 בגידולים פפילאריים,
והמוטציות המדכאות הכרוכות בחלבונים מדכאי הסרטן TP53 ו-RB1 בגידולים לא-פפילאריים (Dinney וחב' ב-Cancer Cell משנת 2004).
בשנת 2014 איגוד ה-Cancer Genome Atlas בפרסום ב-Nature אך גם איגודים אחרים, זיהו מוטציות נוספות המבדילות בין גידולים
פפילאריים ולא-פפילאריים של השלפוחית.
שני תת הסוגים הללו של סרטן השלפוחית מכילים בשכיחות גבוהה מוטציות בגנים המקודדים
לאנזימים המשנים את מבנה הכרומאטין (Gui וחב' ב-Nature Genetics משנת 2011, אם כי המוטציה באנזיםhistone
methyltransferase  הידוע כ-KMT2D נפוצה יותר בגידולים
לא-פפילאריים, ואילו המוטציה באנזים histone demethylase הידוע כ-KDM6A שכיחה יותר בגידול פפילארי.

ההשלכה על טיפול מכוון-מטרה:
מספר
קבוצות מחקר זיהו מוטציות ב-DNA הכרוכות ברגישות של סרטן שלפוחית השתן לתרופות כגון cisplatin (על פי Plimack וחב' ב-European Urology משנת 2015).
לעומת זאת, תת הסוגים הלומינאליים (הפנים לכיוון ה-lumen או חלל השלפוחית) של סרטן
השלפוחית, עמידים לטיפול האמור ב-cisplatin (על פי Choi וחב' ב-Cancer Cell משנת 2014).
גידולים בשכבת הבסיס (basal) של דופן השלפוחית עשירים בקולטן של גורם הגדילה האפידרמאלי (EGFR) על פי Rebouissou וחב' ב- Science Translational
Medicineמשנת
2014, וכן הם עשירים בחלבון הידוע כ- hypoxia-inducible factor 1. ממצאים קדם-קליניים אישרו שגידולים בזאליים
רגישים למעכבים של EGFR, ומטופלים עם גידולים בזאליים של השלפוחית מגיבים טוב יותר מאשר
מטופלים עם גידולים לומינאליים וטיפול משולב של methotrexate, vinblastine, doxorubicine ו-cisplatin המוכר יותר כ- ,MVACבתוספת של bevacizumab (על פי McConkey וחב' ב-Hematology Oncology
Clinical North America  משנת 2015), טיפול המעכב
את VEGF או vascular endothelial
growth factor אליו מכוונן hypoxia-inducible factor-1.

גידולי השלפוחית הלומינאליים, בנוסף להיותם
עשירים במוטציות המשפעלות את הגן FGFR3, הם גם עשירים במוטציות המשפעלות את הגנים ERBB2 ו-ERBB3 (על פי Kim וחב' ב-Clinical Cancer
Research משנת 2015, ו-McConkey וחב' ב-European Urology משנת 2015). נתונים אלה תומכים בהערכה הקלינית שטיפול בתכשירים
המכוונים אל EGFR ו-ERBB עשויים להיות יעילים
במקרים של סרטן שלפוחית מהסוג הלומינאלי.

תרשים המדגים את מיקומה של שכבת התאים
הלומינאליים בדופן השלפוחית לעומת השכבה הבזאלית בתחתית הגובלת בממברנת הבסיס (basement membrane).

נמשיך ונדון בסרטן שלפוחית השתן במאמר
ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.