סרטן שד – הנחיות מעודכנות בארה"ב ביחס לבדיקות סריקה לגילוי סרטן שד בנשים עם סיכון ממוצע

פרופ' בן-עמי סלע,
המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית ביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

סרטן השד הוא כידוע סוג הסרטן הנפוץ ביותר בקרב נשות העולם (Torre וחב'

ב-Cancer Journal for Clinicians משנת 2015).

בארה"ב, על פי הערכה של Siegel וחב' באותו כתב עת משנת 2015, לא פחות מ-231,840 מקרים חדשים של סרטן השד יתגלו במהלך 2015, ומחלה זו מדורגת
במקום השני לאחר סרטן ריאות כגורמת מוות ממחלות סרטניות בארה"ב, אך יחד עם
זאת היא מחלת הסרטן הקטלנית ביותר בקרב נשים צעירות.

למרות שחלה דעיכה מתמדת בתמותה מסרטן השד החל משנת 1990, בעיקר בשל
האבחון המוקדם של מחלה זו והטיפול המשופר, עדיין 40,290 נשים אמריקניות צפויות
למות  בשנת 2015, ממחלה זו. בשנת 2003, פרסם ה-ACS הנחיות והמלצות באשר
לבדיקות סריקה לאבחון המחלה, אך בפרק הזמן שחלף מאז, הצטברו נתונים חדשים ממעקב
ממושך אחר נשים שהשתתפו בניסויים אקראיים ומבוקרים, ואף מנתוני מחקרים תצפיתיים.

בנוסף, כיום ניתן דגש גדול יותר הלוקח בחשבון את הנזקים העלולים
להיגרם במבדקי סריקה אלה, תוך בחינה מדוקדקת של היחס בין נזק לתועלת.

נראה שלמרות העניין וההשקעה העצומים המוקדשים למחקר על משמעות בדיקות
סריקה של סרטן השד, קיימת עדיין אי-ודאות באשר ליתרונות ולנזקים של ממוגרפיה,
וכיצד יש לבחור מטופלות על מנת להביא לאופטימליזציה ואיזון נאות בין התועלת והנזק
האמורים.

לכן מעניין כל כך לעיין במאמרם של Oefiinger וחב' שהתפרסם ב-JAMA באוקטובר 2015 בו הם
מסכמים את ההמלצות העדכניות של ה-ACS בתחום בדיקות הסקר של סרטן השד.

אכן, ב-12 השנים שחלפו מאז המלצות ה-ACS משנת 2003, חלו מספר
שינויים משמעותיים: בדו"ח הקודם ה-ACS המליץ בדיקות ממוגרפיה שנתיות, לכל הנשים החל בגיל 40 שנה, והמשך
בדיקות אלו כל זמן שהאישה נשארת בבריאות טובה, כמו גם בדיקה פיזית של השדיים
המתבצעת על ידי רופא וידועה כ-CBE או Clinical Brest Examination, שתתבצע באופן תקופתי בנשים בשנות ה-20
וה-30 שלהן, ואחת לשנה בנשים בגיל 40 שנה ומעלה.

ההנחיות החדשות משנת 2015, המתייחסות לבדיקות סריקה בנשים בסיכון
ממוצע, ממליצות על בדיקת ממוגרפיה שנתית לנשים בגיל 45-54 שנה, ובדיקת ממוגרפיה
אחת לשנתיים לנשים בגיל 55 שנה ומעלה, כל זמן שהן בריאות ויש להן תוחלת חיים של 10
שנים לפחות.

ההמלצות החדשות ממליצות נגד ביצוע בדיקת CBE לכל אישה, אלא לנשים מעל
גיל 45 שנה, וכן מתייחסות לתדירות ביצוע CBE בנשים אלו כמו גם ביצוען בנשים קשישות יותר. כמה היבטים של
ההנחיות החדשות יהיו משמעותיים ואולי אף מפתיעים לנשים, לרופאים וכל העוסקים
בבריאות הציבור:

(1) נראה שבהנחיות החדשות יש גישה יותר שמרנית באשר לגיל בו
יש להתחיל בבדיקות המדוברות, דהיינו 45 שנה במקום 40 שנה, מה שמקרב את המלצות
ACS החדשות להנחיות של ה-USPSTF או US Preventive
Services Task Force משנת 2009, שתמכו בבדיקת השדיים בנשים מגיל 50-74 שנה אחת לשנתיים;

(2) הצעה לבדיקות חד שנתיות של נשים בגיל 45-54 שנה;

(3) ההמלצה נגד בדיקות שגרתיות של CBE, המהווה סטייה מההמלצות
הקודמות של ה-ACS ואף הצהרה חזקה יותר מזו של ה- USPSTF, שהגיע בשנת 2009 למסקנה
שהנתונים אינם מספיקים להמליץ בעד או נגד CBE;

(4) ההמלצה להפסיק את בדיקות הסריקה לסרטן השד בקרב נשים בגיל בו
תוחלת החיים נמוכה מ-10 שנים.

Oeffinger וחב' שסיכמו את דו"ח המלצות ACS האחרון, וכן Myers וחב' שפרסמו באותה חוברת
של JAMA את מסקנותיהם העדכניות
לגבי יתרונות ונקים בבדיקות הסריקה לסרטן השד, הגיעו למספר החלטות מתודולוגיות
שהביאו לחיבור ההמלצות החדשות של ACS.

חוקרים אלה בחנו היטב את הניסויים התצפיתיים האחרונים באשר ליתרונות
של ממוגרפיה.

למעשה, ההמלצות האחרונות מספקות הערכות לגבי מספר הנשים בשנות ה-40 שלהן
שיש לסרוק תוך התבססות על הפחתה מוערכת של 20-40% בתמותה מסרטן השד. בנוסף,
החוקרים של המלצות ACS האחרונות בחנו היטב את הנושא של בדיקה שנתית או אחת לשנתיים,
שסוכמה היטב על ידי Miglioretti וחב' ב-JAMA Oncology משנת 2015, שבחנו נתונים של 15,440 נשים בנות 40-85 שנה, שחלקן
ביצעו בדיקות סריקה חד שנתיות וחלקן אחת לשנתיים (בין השנים 1996-2012), אשר
אובחנו עם סרטן שד.

החוקרים האחרונים הגיעו למסקנה שאחוז גידולי-שד בשלב IIB או גבוה מזה, שהיו בגודל
שמעל 15 מילימטר, היה גבוה יותר בקרב נשים שנבדקו אחת לשנתיים בגיל הפוריות
בהשוואה לאלה שנבדקו אחת לשנה, אך לא נמצא הבדל דומה בנשים בגיל חידלון הווסת.

נתונים אלה השפיעו על ההנחיות הממליצות לנשים בגיל 45-55 שנה להיבדק
לסרטן השד אחת לשנה.

מחקר מוקדם יותר מטעם BCSC אוBreast Cancer Surveillance Consortium , הצביע גם כן על היתרונות בביצוע בדיקות חד
שנתיות בהשוואה לבדיקות אחת לשנתיים, לזיהוי גידולים קטנים יותר בנשים צעירות
יותר.

מחקר זה של Kerlikowske וחב' ב-JAMA Internal Medicine, מצא בקרב נשים בגיל 40-49 שנה עם צפיפות מאוד גדולה של רקמת השד,
שממוגרפיה חד-שנתית הייתה כרוכה בסבירות גבוהה יותר לגילוי של גידולים גדולים יותר
ובשלב מתקדם יותר, בהשוואה לממוגרפיה שהתבצעה אחת לשנתיים.

יחד עם זאת, מחקרים אחרים לא מצאו יתרונות בממוגרפיה חד-שנתית בנשים
צעירות יותר, ולדוגמה מחקר שנערך בפינלנד על ידי Parvinen וחב' ואשר התפרסם ב-British Journal
of Cancer בשנת 2011, עקב משך 13שנה אחר נשים בגיל 40-49 שנה, ולא מצא בקׅרבּן
הבדל משמעותי בתמותה אם הממוגרפיה בוצעה בהן אחת לשנה או אפילו אחת ל-3 שנים.

נתעכב לרגע על יתרונות הבדיקות המקובלות לאבחון סרטן השד:

יתרון ממוגרפיה ביכולתה להבחין בהסתיידויות שעלולות
לרמוז על סרטן שד כבר בשלביו המוקדמים, אך בעיקר יכולה לגלות גושים ונגעים קטנים
שעדיין לא ניתן למששן.

צילומי ממוגרפיה עשויים להצביע על כיוון של ממצא שפיר או חשוד כממאיר.
עם זאת, ממוגרפיה אינה בדיקה מהימנה ב-100%, ורגישותה בין 40 ל-65 אחוזים, בתלות
בטיב המכשיר ובניסיונו של רופא הרנטגן המפענח, וכמובן במבנה השד של האישה.

ככל שרקמת השד סמיכה וצפופה יותר, כך פוחתת רגישות הממוגרפיה ואמינותה
יורדת. ממוגרפיה עלולה להחמיץ גושים ולהנפיק תשובות שליליות שגויות בלמעלה
מ- 50% מהמקרים אצל נשים עם מבנה שד צפוף, מה שיאלץ אותן לבצע גם בדיקת אולטרה
סאונד שתעלה משמעותית את יכולת הגילוי המוקדם של סרטן השד.

בכ-10% מהמקרים עלולה ממוגרפיה לתת תשובות חיוביות שגויות, המחייבות חזרה
על הבדיקה והיחשפות נוספת לקרינה.

היתרון של בדיקות הדמיה כאולטרה-סאונד או MRI, שאין בהן קרינה כלל.
יתרון נוסף של בדיקת אולטרה-סאונד ביכולת להבדיל בין גוש ציסטי לבין גוש מוצק, אך
בעיקר ביכולת להבחין בגושים ונגעים קטנים שלא ניתן עדיין למששם או לזהותם
בממוגרפיה בשל מבנה שד צפוף.

למרות שגידולי שד קטנים קשורים מטבע הדברים לפרוגנוזה טובה יותר
בהשוואה לגידולים גדולים יותר, האנליזה המעודכנת של BSCS לא מספקת עדות מוחלטת שממוגרפיות
שנתיות עדיפות על כאלה אחת לשנתיים בנשים בגיל הפריון מההיבט של הפחתת תמותה מסרטן
שד.

לכן, למרות ההיגיון לפיו נשים צעירות יותר, בהם לעתים קרובות מדובר
בסרטן שד אגרסיבי יותר, עשויות להפיק תועלת מתכיפות גדולה יותר של ממוגרפיות,
ההשפעות הקליניות האקטואליות של תכיפות בדיקות מוגברת נותרות מעורפלות. יתרה מכך,
כמו שמתארים Oeffinger וחב', ממוגרפיות שנתיות עלולות לגרום לנזקים
בהשוואה לממוגרפיות אחת לשנתיים, כולל ריבוי של תוצאות חיוביות-כזובות (false postives), ובעקבותיהן ביצוע מותר
של ביופסיות (Hubbard וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2011).

פחות ברור האם ממוגרפיות שנתיות מגבירות את הסיכון של אבחון-יתר,
וקיימת אי-ודאות לגבי אבחון-יתר בקרב נשים צעירות יותר בהשוואה לנשים מבוגרות.

השינוי המרשים בהנחיות ACS משנת 2015 הממליץ נגד ביצוע CBE, אינו מבוסס על עדויות
ניסוייות כבדות משקל.

אין ניסויים המשווים את השפעת CBE על אי ביצוע CBE על התמותה מסרטן השד, למרות שבחלק מהניסויים האקראיים בנושא
ממוגרפיה, כללו גם ביצוע של CBE. מחקרים של ה-Health Insurance Plan (על פי Shapiro וחב' משנת 1988)

ו-Edinburgh Trial (על פי Alexander וחב' משנת 1999), מצאו אמנם יתרונות בהפחתת תמותה בביצוע של
ממוגרפיה פלוס CBE בהשוואה לאי הביצוע של שניהם, אך הממצאים של ניסוי Edinburgh לא היו
משמעותיים, ותכנונו זכה לביקורת רבה (Gotzsche ו-Jorgensen ב-Cochrane
Database Sys Rev משנת 2013).

כמו כן ה-Canadian National Breast Cancer Screening Study-2 מצא שאין כל תועלת בביצוע של ממוגרפיה פלוס CBE בהשוואה לביצוע CBE בלבד (Miller וחב' ב-J Natl Cancer Inst משנת 2000).

למרות שמחקרים אלה נטעו את הרושם של יתרון מסוים בביצוע CBE, הרי שמחקר
אמריקאי העריך שהוספת CBE לממוגרפיה, מגלה רק עוד 0.4 מקרים נוספים של גידולי שד
חודרניים לכל 1,000 נשים, ומנגד תוספת של 20.7 מקרים של false positive לכל 1,000 נשים (Oestreicher וחב' ב-Am J Roentgenol משנת 2005).

לנשים בגיל 40-54 שנים מצא ניסוי אקראי שסריקה ממוגרפית הפחיתה רק
באופן מתון של 15% את התמותה מסרטן השד (Nelson וחב' ב-Ann Intern Med משנת 2009). למרות
שמחקרים תצפיתיים (observational) עדכניים יותר הצביעו על אחוז גבוה יותר של הפחתת תמותה בעקבות
ממוגרפיה בקבוצת הגיל הזו, בהתחשב במגבלות המתודולוגיות של ניסויים תצפיתיים
בהשוואה לניסויים אקראיים, נראה שהאחרונים מדויקים במסקנותיהם. אם כן, בערך 85%
מהנשים בשנות ה-40 וה-50 לחייהן המתות מסרטן השד, היו מתות ממחלה זו ללא קשר
לביצוע ממוגרפיה.

יתרה מכך, כיוון שהסיכון לסרטן השד נמוך בנשים בשנות ה-40 לחייהן,
ובמידה מסוימת גם בנשים בשנות ה-50 לחייהן, התועלת היחסית צנועה של 15%,
מתורגמת לתועלת מוחלטת מאוד קטנה (של בערך 5 מתוך 10,000 נשים בשנות ה-40 לחייהן,
ו-10 מתוך 10,000 נשים שתנצלנה ממוות מסרטן שד, על ידי ביצוע סדיר של
ממוגרפיה על פי ההנחיות הקודמות (Pace ו-Keating ב-JAMA משנת 2014).

התועלת המוחלטת תהיה כמובן גבוהה יותר עבור נשים עם סיכון מוחלט גבוה
יותר של סרטן שד על בסיס המוטציה בגן BRCA.

עבור נשים בעלות סיכון ממוצע, ההחלטה לעבור באופן סדיר פרוצדורה
של ממוגרפיה, יש צורך לקחת בחשבון שהליך הדמיתי זה אינו נטול סיכונים
כשלעצמו, בעיקר בהקשר של אבחוניות-יתר והטיפולים המיותרים המתחייבים ממנה, של
ממצאי ממוגרפיה חיוביים כזובים (false positives), כמו גם הסיכונים בביצוע ביופסיות מיותרות, במיוחד
בנשים צעירות יותר. 

למרות הנפח העצום של ספרות על נושא הממוגרפיה, ההוכחות הנחוצות לסייע
לנשים להגיע להחלטות נכונות, נותרות בלתי שלמות. בשלב הביניים בו אנו נמצאים,
חשוב לזכור ולהדגיש לנשים עם סיכון ממוצע של סרטן שד בגיל שמעל 40 שנה, שאין תשובה
נכונה וחד-ערכית לשאלה "האם עלי לבצע ממוגרפיה"? יש עדויות לכך
שחינוך, הסברה והצגת העובדות הרפואיות המלאות בפני כלל הנשים, עשויה לסייע להן
להגיע להחלטות נכונות יותר לגבי ביצוע הממוגרפיה (Schonberg וחב' ב-JAMA Internal
Med משנת 2014, ו-Hersch וחב' ב-Lancet משנת 2015).

A– הופעת סרטן השד על פי קבוצות הגיל (מדגם של 292,369 נשים עם סרטן
שד);

B-פיזור התמותה מסרטן שד בנשים שהמחלה התגלתה אצלן בקבוצות הגיל
השונות (מדגם של 16,789 נשים);
C-פיזור שנות החיים שאבדו
בנשים שהמחלה התגלתה אצלן בקבוצות הגיל השונות (מדגם של 326,560 נשים).

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.