פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
בניגוד לסוגי סרטן אחרים בארה"ב, סרטן רירית הרחם נמצא בקו עלייה בולט הן בשכיחות והן בתמותה (Henley וחב' ב-Cancer משנת 2020). השמנה משמעותית (obesity) היא אחד מגורמי הסיכון החשובים ביותר לסרטן זה, וכמידת העלייה בשיעורי ההשמנה בקרב נשים, כן גם העלייה בנפח התחלואה בסרטן רירית הרחם (Bhaskaran וחב' ב-Lancert משנת 2014).
במהלך השנים האחרונות חל עידון בהליכים הכירורגיים של סרטן זה, הכולל כיום מיפוי של קשר השוער של הלימפה, הרחקה מלעורית של הרחם, החצוצרות והשחלות. פרוייקט האטלס הגנומי הרחיב את הבנתנו את ההטרוגניות הביולוגית של סרטן זה (Liu וחב' ב-Journal of National Cancer Institute משנת 2014, ו-Cherniack וחב' ב-Cancer Cell משנת 2017).
כאמור, השמנת יתר, אך גם מצבים הכרוכים בתסמונת מטבולית, בסוכרת לא מאוזנת ובשחלות פוליציסטיות, הם גורמי סיכון להתפתחות סרטן אנדומטריאלי (Lauby-Secretan וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2016, Saed וחב' ב-BMC Cancer משנת 2019, ו-Barry וחב' ב-Human Reproductive Update משנת 2014).
מחזורים לא סדירים על רקע היעדר ביוץ, ומכאן חשיפה ממושכת לאסטרוגן, עקרות, והתחלה מאוחרת של גיל הבלות, הם גורמי סיכון נוספים לסרטן רירית הרחם.
בנוסף, מצבים הקשורים לעודף אסטרוגן, כולל גידולים מפרישי-אסטרוגן, וכן טיפולים הורמונליים בהם אסטרוגן ניתן ללא פרוגסטרון, חושף נשים לסיכון מוגבר לסרטן זה (Grady וחב' ב-Obstetrics & Gynecology משנת 1995, ו-Evans וחב' באותו כתב עת משנת 1980).
טמוקסיפן, הוא אמנם תכשיר בעל פעילות אנטי-אסטרוגנית בשד, אך הוא בעל פעילות מעודדת אסטרוגניות ברחם, ולפיכך מכפיל את הסיכון לסרטן אנדומטריאלי על שני סוגיו, אנדומטרואידי ובלתי-אנדומטרואידי.
הסיכון לסרטן האנדומטריום גדל פי 4, כאשר הטיפול בטמוקסיפן נמשך מעל 5 שנים (Bernstein וחב' ב-Journal of National Cancer Institute משנת 1999, ו-Swerdlow ו-Jones באותו כתב עת משנת 2005).
גורמים המספקים הגנה בפני סרטן זה, הם זוגיות, וצריכה של גלולות משולבות למניעת הריון (Brinton וחב' ב-Obstetrics & Gynecology משנת 1992). גלולות למניעת הריון מפחיתות ב-30-40% את הסיכון לסרטן זה, כאשר שימוש ממושך יותר בגלולות מגביר את ההגנה, שיכולה להימשך עשרות שנים לאחר הפסקת השימוש בהן (כפי שהתפרסם ב-Lancet Oncology בשנת 2015 במטה-אנליזה שהתבססה על 36 מחקרים אפידמיולוגיים שכללו במקובץ 27,276 נשים).
בארה"ב, 57% מכלל המקרים של סרטן האנדומטריום מיוחסים ל-obesity (על פי Calle ו-Kaaks ב-Nature Review on Cancer משנת 2004). בהשוואה לסוגי סרטן אחרים, לסרטן האנדומטריום יש הקשר החזק ביותר עם obesity, כאשר לנשים עם מסת גוף (BMI) נורמלית יש סיכון של 3% לחלות בסרטן זה במהלך חייהן, אך עם כל עלייה של 5 יחידות ב-BMI גדל הסיכון לסרטן זה בלמעלה מ-50% (על פי Renehan וחב' ב-Lancet משנת 2008).
הנתונים משני העשורים האחרונים מצביעים על עלייה בסרטן רירית הרחם בנשים שמנות צעירות. למרות שהגיל הממוצע לאבחון סרטן זה הוא 63 שנה, נתונים אפידמיולוגיים משנת 1990 ואילך מצביעים על עלייה רצופה באבחונו בקרב נשים מתחת גיל 50 שנה.
נשים צעירות בגיל הפוריות, המאובחנות עם סרטן רירית הרחם, לרוב מבקשות לשמור על יכולתן להמשיך וללדת ילדים. רבות מנשים אלה סובלות מבעיות ביוץ, מה שגורם לסטימולציה מוגברת של רירית הרחם כתוצאה מעודף אסטרוגן וחסר פרוגסטין. כתוצאה מכך מתפתח מצב קדם-סרטני הידוע כ-complex atypical hyperplasia (או CAH) ולשלבים מוקדמים של סרטן רירית הרחם. החלופה השמרנית לכריתת הרחם בנשים אלו, היא נטילה פומית של פרוגסטין או התקן תוך-רחמי המכיל פרוגסטין (Pal וחב' ב-Obstetrics & Gynecology משנת 2018).
מטה-אנליזה שכללה נשים שהשתמשו בעיקר בפרוגסטין פומי, מצאה תגובה שלמה של 65.8% בנשים עם CAH, ותגובה של 48.2% בנשים עם סרטן רירית הרחם, אם כי שיעורי ההישנות של המחלה היו 23.2% ו-35.4% בשתי קבוצות נשים אלו, בהתאמה (Gunderson וחב' ב-Gynecology & Oncology משנת 2012).
מחקר פרוספקטיבי עדכני של התקנים תוך-רחמיים המכילים פרוגסטין, הראה ש-91% מהנשים עם CHA, ו-54% מהנשים עם סרטן רירית הרחם, הגיבו באופן מלא לאחר 12 חודשים (Westin וחב' ב-American Journal of Obstetrics & Gynecology משנת 2020). נשים עם גידולי רחם בדרגה גבוהה יותר או כאלו עם גידול שחדר כבר לשכבה המרכזית של קיר הרחם (myometrium), כפי שמתגלה הדבר ב-MRI, אינן מועמדות להתנהלות שמרנית, וההליך הסטנדרטי בנשים אלו הוא כריתת הרחם.
נשים עם תסמונת Lynch, הן בסיכון של סרטן האנדומטריום במהלך חייהן העומד על 40-60%, עם גיל אבחון ממוצע של 48 שנה, הנמוך משמעותית מהגיל הממוצע לאבחון סרטן זה באוכלוסיית הנשים הכללית שהוא 63 שנה (Moller וחב' ב-Gut משנת 2018, ו-Ryan וחב' ב-JAMA Oncology משנת 2017).
תסמונת Lynch אחראית ל-3% מכל המקרים של סרטן האנדומטריום (Hampel וחב' ב-Cancer Research משנת 2006), ול-9% של סרטן זה בנשים מתחת לגיל 50 שנה (Lu וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2007).
שיעורי סרטן האנדומטריום והתמותה ממנו נמצאים בקו עלייה בקרב נשים מרקע שונה, אך החל משנת 2010 התחלואה מסרטן זה עולה באופן חד בנשים שחורות. בהתאם, אחוז הניתוחים לכריתת רחם עולה באופן בולט דווקא בנשים אפרו-אמריקאיות (Cote וחב' ב-Cancer Epidemiology & Biomarkers Preview משנת 2015, Clarke וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2019, ו-Doll וחב' ב-American Journal of Obstetrics & Gynecology משנת 2019).
מה שמדאיג במיוחד הוא השיעור הגבוה של עלייה בקרב נשים שחורות של סרטן אנדומטריום אגרסיבי עם מאפיינים היסטולוגיים שאינם אנדומטרואידיים (Dubil וחב' ב-Gynecology & Oncology משנת 2018, ו-Rocconi וחב' באותו כתב עת משנת 2016).
הסיבה לעלייה זו בסרטן אנדומטריום אגרסיבי בנשים שחורות אינה ברורה, למרות שמחקרים אחדים בחנו הבדלים ביולוגיים בסוגי סרטן זה על בסיס אתני, מחקרים בהיקף גדול יותר נדרשים להבנה מדוע נשים שחורות חשופות יותר לסרטן לא-אנדומטריואידי. אחד הטיעונים הוא שנשים שחורות במצב סוציו-אקונומי ירוד יותר מקופחות בהשגחה ובטיפול רפואי מה שתורם לתחלואה ותמותה גבוהים יותר (Bregar וחב' ב-Gynecology & Oncology משנת 2017, ו-Sud וחב' באותו כתב עת משנת 2018).
מאפיינים פתולוגיים:
קרצינומה אנדומטריאלית נובעת משטח הפנים (lining) של הרחם וניתנת לחלוקה באופן רחב לשני סוגים: הסוג האנדומטריואידי, המופיע בערך ב-80% מהמקרים, והסוג הלא-אנדומטריואידי המופיע בערך ב-20% מהמקרים. בנשים בגיל הפוריות או בגיל המעבר, גידולים אנדומטריואידים נובעים בדרך כלל מהיפרפלזיה של רירית הרחם המורכבת מתאי אפיתל א-טיפיים. עודף יחסי של אסטרוגן, כגון זה הכרוך ב-obesity, בצריכה של אסטרוגן בלתי מנוגד על ידי פרוגסטין בטיפול הורמונלי של גיל המעבר, וגידולים מייצרי אסטרוגן (כגון תאי גרנולוזה סרטניים של השחלות), משפיעים לכיוון של התפתחות קרצינומה אנדומטריאלית מהסוג האנדומטריואידי. לעומת זאת, גידולים לא-אנדומטריואידים הם בעלי פתוגנזה שאינה מושפעת מהורמונים, ובעלי נגעים קודמנים בלתי-ידועים. הם מתחילים באופן אופייני בנשים מבוגרות יותר בגיל המעבר.
קרצינומות מהסוג האנדומטריואידי מדורגות בשיטת FIGO (או International Federation of gynecology & Obstetrics) בסולם של 1 עד 3 בהתאם למרכיבים היחסיים של הממצאים הבלוטיים והגידולים הסולידיים (Zaino וחב' ב-Cancer משנת 1995), כאשר לגידולים grade 1 יש מרכיב סולידי של פחות מ-6%, לגידולים grade 2 יש מרכיב סולידי שבין 6-50%, ולגידולים grade 3 יש מרכיב סולידי מעל 50% (על פי Tavassoli וחב' בדו"ח של WHO משנת 2003). גידולים ב-grade1 או -2 נחשבים כגידולים בדרגה נמוכה עם פרוגנוזה טובה בדרך כלל, בעוד שגידולים ב-grade 3 הם בעלי פרוגנוזה בינונית עד גרועה.
קרצינומות אנדומטריאליות מהסוג הלא-אנדומטריואידי כוללות serous carcinoma אנדומטריאלית, קרצינומה של תאי Clear ו-קרצינו-סרקומה. מתוך שלושת סוגים אלה, serous carcinoma היא השכיחה ביותר ומאופיינת על ידי פרוגנוזה גרועה, עם מחלה חוץ-רחמית במספר ניכר של מקרים שעלול להגיע עד 37% מהמקרים ללא עדות של חדירה סטרומלית או מיוֹ-מטריאלית (Slomovitz וחב' ב-Gynecology & Oncology משנת 2003).
צורה זו של serous carcinoma מופיעה בדרך כלל בנשים בגיל המעבר. אבחונה מתבצע בעזרת ביופסיה המתבצעת בעקבות דימום מסיבי שאינו אופייני לנשים בגיל המעבר. סוג סרטן רחם זה אינו מתפתח מהיפר-פלזיה אנדומטריאלית ואינו רגיש או מושפע מהורמונים. תחילתו באטרופיה אנדומטריאלית והוא מוגדר כ-type II endometrial cancer.
ב-serous carcinoma יש מוטציה בגן TP53 שהוא גן מדכא סרטן, ובנוסף מוטציות missense רבות בגנים PI3K ו-PP2A תורמות לסוג סרטן זה. האבחון של serous carcinoma בוחן הופעת גרורות בטכנולוגיות הדמיה כולל סונוגרפיה ו-MRI. הגיל הממוצע של 138 נשים בהן אובחן סוג זה של סרטן היה 67 שנה, בתוכן 54 נשים היו ב-stage I, לעומת 20 נשים ב-stage II, וכן 41 נשים ב-stage III, ו-23 נשים ב-stage IV. מבחינה היסטופתולוגית, serous carcinomas של הרחם מאופיינת על ידי מבנים דמויי-פטמה (papillae) ואזורי ליבה פיברו-וסקולרים, וכן על ידי צורות א-טיפיות של גרעיני התאים הגדולים במיוחד עם ממברנות גרעינים בלתי רגילות, וכן על ידי גופיפי psammoma ועל ידי cilia.
הצורה השנייה של קרצינומה אנדומטיאלית לא-אנדומטריואידית הוא סרטן של תאים צלולים (clear cell carcinoma) ובצורה זו הפרוגנוזה גרועה יותר מאשר ב-serous carcinooma, למרות שמחקרים אחדים הצביעו על כך שיש תת-קבוצות של נשים עם הישרדות ארוכה יותר עם clear cell carcinoma (על פי Malpica וחב' ב-American Journal of Surgical Pathology משנת 1995).
הצורה השלישית של קרצינומה אנדומטיאלית לא-מטריואידית הוא סרטן מסוג carcinosarcoma (הידוע גם כ-malignant mixed Müllerian tumor), והוא מכיל תאים אפיתליאליים ממאירים (carcinomatous) כמו גם מריבים ממאירים מזנכימאליים (sarcomatous) וזו נחשבת לקרצינומה מטפלסטית בדרגה גבוהה, אם כי מאפיין ההישנות שלה והגרורתיות שלה משקפים יותר קרצינומה מאשר סרקומה (Sreenan וחב' ב-American Journal of Surgical Pathology משנת 1995), ומחקרים של מוטציות הראו שהמרכיבים קרצינומטיים והסרקומטיים נובעים מאותו קודמן (precursor) (על פי Thompson וחב' ב-American Journal of Surgical Pathology משנת 1996, Costa וחב' ב-Mod Pathology משנת 1994, Abein וחב' ב-Journal of Pathology משנת 1997, ו-Kounelis וחב' ב-Human Pathology משנת 1998).
לצורה זו של קרצינוסרקומה יש פרוגנוזה גרועה יותר מאשר לקרצינומה האנדומטריואידית, וגרועה אף מזו של קרצינומות clear cell ו-serous (על פי George וחב' ב-International Journal of Gynecological Pathology משנת 1995, ו- Vaidya וחב' ב-Gynecology & Oncology משנת 2006).
איפיון מולקולרי:
קרצינומה אנדומטריואידית, קרצינומה סרוזית ובמידה פחותה יותר קרצינוסרקומה, אופיינו בגישה מולקולרית. בדרך זו נמצא שיעור גבוה של מוטציות במסלול ה-phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-AKT בסוג הקרצינומה האנדומטריואידית בה נמצאו גם מוטציות ב-CTNNB1, ב-KRAS וב-POLE. סוגי סרטן עם מוטציה ב-POLE שהם סוגי סרטן נדירים יותר, מאופיינים על ידי מספר המוטציות הגדול ביותר (ultramutated) ואף על פי כן בעלי ההישרדות הארוכה ביותר.
בקבוצה הסרטן המוגדרת כ-hypermutated נמצא בעיקר קרצינומות אנדומטריואידיות עם שיעור מוטציות גבוה וכן עם microsatellite instability או MSI), אם כי לא ברמה של המוטציות בסוגי הסרטן ה-ultramutated. הקבוצה עם מספר המוטציות הנמוך ביותר, היא הגדולה ביותר ומורכבת בעיקר מקרצינומות אנדומטריואידיות עם microsatellite stability.
קרצינומות אנדומטריאליות מסוג serous מאופיינות על ידי מוטציות ב-TP53, בסך שיעור מוטציות נמוך, אך עם שיעור גבוה של (Copy number variation (או CNV) שהוא מספר החזרות בגנום השונה בין בני-אדם שונים. הרבה פחות ידוע על השינויים המולקולריים בקרצינומת clear cell.
מחקר אחד כלל ריצוף של exome שלם של 16 מקרים, והראה שקרצינומת clear cell מאוד הטרוגנית מבחינה גנומית, עם תת-קבוצה של גידולים הדומים מולקולרית לקרצינומה אנדומטריואידית, תת-קבוצה אחרת הדומה גנטית לקרצינומת serous, ותת-קבוצה שלישית עם ממצאים מולקולריים השכיחים בשתי הקרצינומות הקודמות, ותת-קבוצה רביעית עם מאפיינים מולקולריים ייחודיים (La Gallo וחב' ב-Cancer משנת 2017).
נמשיך ונדון בסרטן רירית הרחם במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
10/01/2021
