פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
לקריאת חלק ב' לחץ כאן לקריאת חלק א' לחץ כאן
טיפול adjuvant במטופלות עם סרטן רירית הרחם ומעורבות של בלוטות לימפה:
נשים חולות עם נגיעוּת של בלוטות לימפה באגן ובאזור הפרה-אאורטי המותני, הן בעלות סיכון להישנות המחלה הן באזור המקומי אך גם באזורים מרוחקים, אך הטיפול האדג'ובנטי בנשים אלה עדיין שנוי במחלוקת.
ניסוי PROTEC-3 הראה שנשים ב-stage III של המחלה, שטופלו בכימותרפיה ובהקרנות, המלווה על ידי ארבעה מחזורים של carboplatin ו-paclitaxel, היו בעלות שיעורים גבוהים יותר של 5 שנים ללא הישנות המחלה, בהשוואה לנשים שטופלו רק על ידי הקרנות (de Boer וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2006, ובאותו כתב עת משנת 2019).
ניסוי GOG-258 לא מצא כל הבדל משמעותי מבחינת הישרדות ללא הישנות המחלה, בין קבוצת המטופלות שטופלו בכימותרפיה והקרנות, וטופלו בהמשך על ידי 4 מחזורים של carboplatin ו-paclitaxel, לבין חולות שטופלו על ידי כימותרפיה בלבד וטופלו בהמשך ב-6 מחזורים של carboplatin ו-paclitaxel (על פי Matel וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2019). לא הושג קונצנזוס לגבי השאלה איזה טיפול מוצלח יותר במצבים שהמחלה כבר חדרה לבלוטות הלימפה.
על פי תוצאות ניסוי PROTEC-3, נשים חולות עם אנומליות של הגן p53, שקיבלו כימותרפיה+הקרנות שלוו על ידי מחזורי כימותרפיה, היו בעלות תקופות הישרדות ללא הישנות המחלה ארוכות יותר מאשר אלו שטופלו רק בהקרנות (59% לעומת 36%, בהתאמה עם משמעות סטטיסטית של p=0.02).
בנוסף, נשים חולות עם מוטציות POLE, זכו לתוצאות טיפול רצויות בשתי קבוצות הטיפול שהוזכרו (100% ו -97%) (על פי Leon-Castillo וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2020). שאלות דומות לגבי העדפה של גישה טיפולית זו או אחרת, מתעוררות בנשים בהן הנגיעוּת של בלוטת הלימפה הסנטינלית היא של תאי סרטן בודדים, או כשמדובר במיקרוגרורות או במאקרוגרורות לבלוטה.
הגישות הטיפוליות במחלה מתקדמת או נשנית:
באפיון של חולות עם מחלה מתקדמת, מומלץ לבצע מספר בירורים, כגון הסטאטוס של הקולטן לאסטרוגן והקולטן לפרוגסטרון, אנליזת MSI (או Microsatellite instability, שהיא צורה של אי-יציבות גנומית הגורמת להצטברות של שרבובים (insertions) או שמטים (deletions) בחומצת הגרעין במהלך הרפליקציה כתוצאה מתפקוד לקוי של חלבון ה-mismatch repair (או MMR).
כמו כן מומלץ להעריך את הסטאטוס של HER2 (או human epidermal growth factor receptor 2) במקרים של סרטן סרוזי של רירית הרחם, וכן לבצע ריצוף Next Generation שהוא ריצוף הנוקלאוטידים ברמת התא הבודד, טכנולוגיה המאפשרת הבחנה בדקויות ההבדלים בין תאים בודדים שונים בתוך רקמה, זיהוי של מוטציות סומטיות ואיפיון תת אוכלוסיות פונקציונליות של תאים, ובכך משיגה הבנה טובה יותר של התפקוד של תא בודד ביחס מיקרו-סביבה שלו.
לנשים עם קרצינומה סרוזית של הרחם, המבטאות ביתר HER2, נמצא שטיפול עם trastuzumab המתווסף ל-carboplatin ו-paclitaxel, מאריך את תקופת ההישרדות ללא התקדמות המחלה (Fader וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2018).
נכון להיום מקובל לגבי סרטן רירית הרחם לסוגיו שהשילוב הכימותרפי של carboplatin ו-paclitaxel הוא הטיפול הסטנדרטי, בעזרתו ניתן להשיג תקופת הישרדות ללא התקדמות המחלה למשך ממוצע של 13 חודש, ולהישרדות כללית של 37 חודש (Miller וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2020).
מחקרים בהם נבחנה ההוספה של bevacizumab ותכשירים ביולוגיים אחרים לשלד הטיפול הכימותרפי המקובל, לא הביאו לשיפור הממצאים הקליניים (Aghajanian וחב' ב-gynecology & Oncology משנת 2018, ו-Lorusso וחב' באותו כתב עת משנת 2019).
לנשים עם סרטן רירית הרחם מתקדם או נוטה להישנות, ב-stage 1 או stage 2 של המחלה, שהן חיוביות לקולטנים של אסטרוגן ושל פרוגסטרון, טיפול הורמונלי עם פרוגסטרון הייתה חלופה טיפולית מאז שתוארה לראשונה על ידי Kelley ו-Baker ב-New England Journal of Medicine משנת 1961).
יחד עם זאת, לא בוצעו ניסויים אקראיים בהם הושוו הטיפולים הכימותרפיים והטיפולים ההורמונליים כטיפולי קו-ראשון.
למרות שנבדקה השפעת הטיפול בפרוגסטינים דוגמת medroxyprogesterone acetate או megesterol acetate כטיפול יחידני, תוצאות ניסויים קליניים הראו שהטיפול המשולב, הורמונלי וכימותרפי, השיג יעילות גבוהה יותר.
טיפול ב-megesterol acetate ולאחריו טיפול ב-tamoxifen, נתן תגובה ב-27% מהמטופלות, וב-53% מהנשים שהגיבו לטיפול זה, התגובה נמשכה למעלה מ-20 חודש (Fiorica וחב' ב-Gynecology & Oncology משנת 2004).
לאחרונה שילובים חדשים יותר של תכשירים אנטי-הורמונליים וביולוגיים נמצאו יעילים ועשויים לשמש כטיפולי קו-שני או קו-שלישי של סרטן אנדומטרואידי של אנדומטריום שהוא סוג הסרטן השכיח ביותר של רירית הרחם ומתגלה לרוב מעל גיל 50 שנה. השילוב של everolimus ו-letrozole הביא לתגובה ב-32% מהנשים המטופלות (Slomovitz וחב ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2015).
בניסוי שכלל מעקב, הוסיפו metformin לטיפול המשולב של everolimus ו-letrozole ושיעור התגובה האובייקטיבית היה 28%, כאשר בנשים מטופלות חיוביות לקולטן של פרוגסטרון שיעור התגובה הגיע ל-45% (Soliman וחב' ב-Clinical Cancer Research משנת 2010).
על בסיס נתונים ראשוניים שהתקבלו בניסוי אקראי שהשווה תוצאות טיפול משולב של everolimus ו- letrozole לטיפול הוותיק יותר של טמוקסיפן ו-megestrol acetate, נמצאה יעילות טיפולית דומה, אם כי השילוב של everolimus ו-letrozole היה כרוך בסיכון מופחת של יצירת קרישי דם (Slomovitz וחב' ב-Gynecology & Oncology משנת 2018).
טיפולים בתכשירים מעכבים של האנזים aromatase, כגון fulvestrant וטמוקסיפן, יכולים להילקח בחשבון, אם כי טיפול יחידני בכל אחד משני תכשירים אלה, נתן תגובה נמוכה יותר בהשוואה לטיפולים משולבים של השניים. כחלק מתהליך האישור של ה-FDA לגבי גידולים מהסוג של MSI ((microsatellite instability המאופיינים על ידי אי-יציבות גנומית, נמצא ש-pembrolizumab (שם מותג Keytruda) היא חלופה טיפולית ראויה לגבי נשים עםMSI גבוה. pembrolizumab היא תרופה אימונו-תרפית, הרותמת את מערכת החיסון של הגוף להילחם בגידול הסרטני.
התרופה פועלת על ידי חסימת חלבון PD-1המצוי על פני תאים מסוג T של מערכת החיסון, ובכך משיבה לתאי ה-T את היכולת לזהות את התאים הסרטניים ולהשמידם. במחקר KEYNOTE-158 נוסה טיפול יחידני עם pembrolizumab ב-49 נשים עם סרטן רירית הרחם ו-MSI גבוה, וסרטן זה הגיב לטיפול ב-57% מהמטופלות, כאשר ב-16% מתוכן התגובה הייתה מוחלטת, בעוד ש-41% מהמטופלות הגיבו באופן חלקי (Marabelle וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2020).
באשר למטופלות עם סרטן רירית השתן בדרגה גבוהה, שאינן מאופיינות על ידי MSI גבוה, נמצא שטיפול פומי משולב חדש של lenvatinib (שהוא מעכב של tyrosine kinase) ו-pembrolizumab, זכה לאחרונה לאישור מואץ של ה-FDA.
בניסוי phase 2 שיעור התגובה האובייקטיבית הגיע כמעט ל-40% לאחר מעקב של 25 חודש, בקרב נשים עם הישנות סרטן אנדומטריאלי, וכמו כן ב-64.5% בקרב נשים עם תגובה לטיפול זה, התגובה נמשכה לפחות 12 חודשים (Makker וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2019).
תגובות חיוביות לטיפול זה בנשים עם סרטן רירית הרחם ללא MSI גבוה, וכן בנשים עם סרטן רירית רחם סרוזי.
יחד עם זאת, תופעות הלוואי של טיפול ב-lenvatinib עלולות להיות משמעותיות , לכן יש ללוות את הטיפול הזה בהקפדה, ולהשתמש במינונים נמוכים ככל האפשר. בנשים בהם נכשלים טיפולי הקו השני והשלישי, חלופות טיפול אפשריות כוללות bevacizumab, paclitaxel ו-doxorubicin.
כיווני טיפול עתידיים:
למרות הקשר ההדוק בין obesity לבין סרטן האנדומטריום, לא כל הנשים המאוד שמנות לוקות בסרטן זה, ולא כל הנשים עם סרטן האנדומטריום הן מאוד שמנות. לכן חיפוש ואיתור של גורמי סיכון אחרים מאוד חיוני.
אך כיוון שהשכיחות של obesity ושל סרטן רירית הרחם נמצאים בקו עלייה בקרב נשים צעירות, גישות מניעתיות של השמנת יתר או הימנעות מטיפולי מניעת הריון מעבר לתכשירים פרוגסטינים המופרשים מהתקנים תוך-רחמיים (Soliman וחב' ב-Gynecology & Oncology משנת 2008, ו-Washington וחב' באותו כתב עת משנת 2020).
העלייה באחוז הנשים המאוד שמנות הלוקות בסרטן רירית הרחם מהסוג היותר אגרסיבי, יוחסה זמן רב לאי יציבות הורמונלית פרוגסטרוגנית המיוחסת ל-obesity, אך כיום ברור כבר שמדובר במנגנון מורכב יותר.
יחד עם זאת, אין להתעלם מהעובדה שנשים שחורות בארה"ב עם ערכי BMI גבוהים משמעותית מאלה של נשים לבנות במדינה זו, לוקות בסרטן רירית הרחם באחוזים גבוהים משמעותית מאלה שמוצאים בנשים לבנות.
כדאי להתייחס למאמר מכונן של Kitson ו-Crosbie ב-The Obstetrician & Gynecologist משנת 2019. נתון מעניין ודרמטי העולה ממאמר זה הוא שבמהלך 20 שנה (בין 1995 ל-2015) שיעור סרטן רירית הרחם בבריטניה עלה ב-50% (תמונה למטה):
מנגנון על פיו obesity כרוכה בסרטן האנדומטריום (על פי Kitson ו-Crosbie):
עודף של רקמה שומנית אחראי ליצירת מצב של עודף אסטרוגן, להיפר-אינסולינמיה ולדלקת הפעלים יחדיו לשדרג שעתוק גני, פרוליפרציה של תאים ולהצטברות שלמוטציות מסרטנות בתוך התא האנדומטריאלי. מקרא לקיצורים: 17β‐HSD =17β‐hydroxysteroid dehydrogenase; ER=estrogen receptor; IKK=IkB kinase; CXCR= chemokine receptor; interleukin‐6 receptor=IL‐6R; IR=insulin receptor.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
24/01/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
