סרטן ריאות – שלבים קלאסיים אך גם חדשניים באבחון ובדרוג של סרטן הריאות.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

סרטן הריאות, פרי באושים מובהק של עישון, הוא הסיבה הנפוצה ביותר של מקרי מוות הנגרמים ממחלות סרטן בעולמנו.

במילים אחרות, סרטן ריאות הוא ממחלות הסרטן היותר קטלניות וחשוכות מרפא. בבריטניה לדוגמה, אובחנו בשנת 2005 כ-39,000 מקרים חדשים של סרטן ריאות, ובאותה שנה נפטרו שם 34,000 חולים במחלה זו. בבריטניה הגדולה, מכה סרטן הריאות באופן הרב ביותר בערים הגדולות של סקוטלנד, ואם כי נרשמה ירידה קלה בחולים בסרטן הריאות בקרב גברים בבריטניה, המספרים דווקא בקו עליה בקרב הנשים הבריטיות, המעשנות יותר מאשר בעבר.

במרוצת השנים, הוכנסו כלים אבחוניים חדשים לאבחון סרטן ריאות בשלבים מוקדמים ככל האפשר, ואף להעריך את דרגת הגידול (staging), ונגיע אליהם בהמשך.

כיצד מסווגים את סרטן הריאות ומדרגים אותו? 

סרטן הריאות מתחלק מהבחינה ההיסטולוגית לשני סוגים ראשיים:

1. Non small cell lung cancer  (או NSCLC)  מהווה כ-80% מכלל מקרי סרטן הריאות שמתחלק ל-3 תת טיפוסים:
א.  Squamous cell carcinoma,  המאפיין כ- 20% עד 25% מחולי NSCLC. הסרטן מתחיל להתפתח בצינורות נשימה חיוניים, ההולכים ומוּצרים עם הזמן עקב הסרטן.

ב. Adenocarcinoma מאפיינת כ- 50% עד 60% מחולי NSCLC, והיא סוג NSCLC הנפוץ ביותר. במרבית המקרים Adenocarcinoma היא תוצאה ישירה של עישון סיגריות, ובמקרים שנגרמו ללא עישון, סוג סרטן זה נפוץ יותר בקרב נשים.

ג. Large cell carcinoma, כשסוג סרטן זה מאופיין על ידי התפתחותו המהירה יחסית במרקם הריאה.

2. Small cell lung cancer (או SCLC) נקרא גם small cell carcinoma  או גם Oat Cell Carcinoma, הוא סוג נדיר יותר של מחלת סרטן הריאות, הנוטה להתפתח בצינורות נשימה גדולים, וגדל במהירות רבה. סרטן זה נגרם ישירות עקב עישון סיגריות.

כיום, מדרגים את ה-NSCLC בשיטת ה-TNM שעודכנה בשנת 1997, המבוססת על גודל השאת (Tumor) דרגות T1 עד T4, מעורבות של בלוטות (Nodes) לימפה, דרגות N1 עד N3, ונוכחות או העדר גרורות (Metastasis), דרגות M0 או M1. בהשוואה עם סרטן ריאות מסוג  NSCLC, סרטן ריאות מסוג SCLC, מהיר יותר ובעל נטייה מובהקת יותר להיות כבר גרורתי בשלב אבחונו.

כאשר שאת ריאתית מסוג SCLC מקבלת דירוג (staging) נמוך, פירוש הדבר שהשאת עדיין מוגבלת לחלק בית החזה בו היא התחילה להתפתח, דהיינו בחלל בית החזה (mediastinum) הנמצא בין שקי הצדר (pleura), וכן מוגבלת לבלוטות הלימפה הסמוכות לעצם הבריח (supraclavicular).

זהו שלב בו ניתן עדיין להקרין את השאת שכן היא עדיין נחשבת ממוקדת. לעומת זאת, דירוג גבוה של SCLC פירושו שהגידול כבר מפושט.

חציון זמן ההישרדות במחלה מקומית במקרי SCLC הוא בערך 12-18 חודשים בממוצע, ואילו חציון זמן ההישרדות במקרים של מחלה מפושטת הוא 6-8 חודשים בממוצע כל זאת כאשר החולה מטופל. האבחון המוקדם ככל האפשר, ודירוג מדויק של המחלה, חשוב במושגים של התנהלות והחלטה על סוג הטיפול, וכמובן אלה משפיעים על הפרוגנוזה של המטופל.

אם נעבור למקרים של NSCLC, הבה נבחן את הפרוגנוזה של מאובחנים עם סרטן ריאה מסוג זה בקטגוריות ה-TNM השונות וב-staging  השונה.

Stage I, (T1-2, N0), מתאים לניתוח או לטיפול בהקרנה, כאשר הסיכוי לשרוד 5 שנים הוא של  40-80%.

Stage II, (T 1-2, N1 או T3, N0), מתאים לניתוח משולב עם כימותרפיה, או עם טיפול בהקרנה, והסיכוי לשרוד 5 שנים עומד על 30 עד 50%.

Stage IIIa, (T1-2, N1 או T3, N1-2), מתאים לניתוח עם כימותרפיה במקרים נבחרים עם טיפולי קרינה במקביל או בשלב מאוחר יותר. הסיכוי לשרוד 5 שנים עומד על 10-30%.

Stage IIIb, (T4, any N, M0 או any T N3 M0), כימותרפיה עם טיפול מקביל או מאוחר יותר בהקרנה. הסיכוי לשרוד 5 שנים עומד על פחות מ-10%.

Stage IV, (any M1), כימותרפיה היא הטיפול היחיד עם סיכוי של פחות מ-5% לשרוד 5 שנים.

מהן שיטות ההדמיה הקונבנציונאליות לאבחון ודירוג של סרטן ריאות? 

צילום רנטגן של בית החזה היא בדיקת ההדמיה החשובה ביותר של הקו-הראשון, כאשר מתעורר חשד לסרטן ריאות. כבר בצילום רנטגן ניתן לזהות את מסת הגידול.

בניגוד לצילום רנטגן, שיטת הטומוגרפיה הממוחשבת (CT) מאפשרת אפיון אנטומי טוב יותר של הגידול, ובנוסף נותנת מידע על נפיחות בבלוטות לימפה.

ברור שגם לפענוח בדיקת CT יש מגבלות: סקר מאוד מצוטט של 35 מחקרים שהתפרסם בשנת 2003 בכתב העת Chest, אשר בחן בסך הכול 5,111 מקרים של NSCLC, הראה ש-40% מבלוטות לימפה שעל פי הקריטריונים של CT היו ממאירות, התבררו בדיעבד כשפירות, בעוד ש-20% מקשרי לימפה שזוהו ב-CT כשפירים, התבררו לאחר מכן כממאירים.

גם בדיקת על-שמע (אולטרה-סאונד) יכולה לסייע בהערכת מציאות נגעים בכבד שנמצאו ב-CT, ויכולה לנווט ולכוון נטילת ביופסיות של נגעים חשודים כגרורות אם בכבד או בבלוטות לימפה צוואריות.

שיטות MRI (הדמיה בתהודה מגנטית), היא הטכניקה המועדפת להערכת נוכחות שאת בתעלת עמוד השדרה, או בסיבי עצב העוברים מחוט השדרה דרך הצוואר לזרוע, הידועים כ-brachial plexus.

מהן שיטות הדיגום הקונבנציונאליות לאבחון והערכת הדירוג של סרטן הריאות?

אישור של אבחון סרטן ריאות על ידי בחינה מיקרוסקופית-פתולוגית של הרקמה החשודה כנגועה, חשוב ברוב המכריע של הנבדקים.

קיימות דרכים אחדות לאיסוף רקמה מהריאה. דגימת כיח המוצאת מהנבדק בעת שיעול, עוברת בחינה ציטולוגית לחיפוש אחר תאים סרטניים (sputum cytology). אך שיטה זו מוגבלת ביעילותה, אלא אם כן השאת הריאתית גדולה יחסית וממוקמת במרכז הריאה.

שיטה אחרת היא ברונכוסקופיה, בה מחדיר הרופא לריאות דרך הפה או דרך האף ברונכוסקופ, שהוא צינור דקיק המצויד בקצהו בנורה. ניתן לאסוף דגימה בעזרת מחט או מברשת, וכן ניתן בשיטה האחרונה לשטוף את האזור הנבדק במים, ולאסוף את התאים במים.

בדרך משולבת על ידי ביופסיה, שטיפה או הברשה מקומית ניתן להגיע לאבחון של שאתות קריבניות (proximal) ביעילות של 80-90%. הליך אחר ידוע כ-FNA  או fine needle aspiration, כלומר שאיבת רקמה או נוזל מהריאות או מבלוטות הלימפה על ידי חדירה עם מחט דקה, כאשר לעתים מסתייעים בסריקת CT תוך כדי הליך זה.

שיטה זו מועדפת במקרים בהם השאת מופיעה ברקמות הריאה ההיקפיות, כמו במקרי אדנוקרצינומה רבים. יחד עם זאת, יש בשיטה זו סיכון מסוים להתרחשות של פנאומוטורקס (חזה אוויר או אוורת החזה), מצב בו נוצר כיס אוויר בין שתי שכבות הצדר (פלאורה), העלול להיגרם בדיקור בית החזה. במצב זה, נכנס אוויר לחלל הצדר, ולחץ האוויר בצדר נעשה גדול מלחצו בריאות, מה שעלול להביא לקריסת הריאה, ועלול לגרום לקוצר נשימה חמור.

 יש נבדקים בהם סרטן הריאות מאובחן בבחינה פתולוגית של נוזל המצטבר בצדר (פלאורה) המקיף את הריאות (pleural effusion).

שיטה זו היא בעלת רגישות של 60% לאבחון סרטן ריאה, לכן כיום מבצעים ביופסיה המנֻווטת בעזרת CT של הפלאורה, הנחשבת למכשיר אבחוני אמין יותר.

שיטה מסורתית נוספת היא מדיאסטינוסקופיה (mediastinoscopy) או צפייה לחלל הביניים או המֵיצָר או אזור החזה שבין הריאות.

בבדיקה זו מתבצע חתך בחלקה העליון של עצם החזה בבסיס הצוואר, כאשר אז מוחדרת צינורית דקה ומאירה לחיפוש אזורים לא נורמאליים בריאות, מהם ניטלת ביופסיה. שיטה אחרונה זו נעשית בהרדמה כללית, ומתבצעת בדרך כלל במקרים בהם אובחן סרטן ריאות, ונחוץ ברור לגבי נגיעותם של קשרי לימפה של המדיאסטינום.

שיטות מקובלות נוספות הן ת'וראקוסקופיה (thoracoscopy) בה מתבצעים חתכים אחדים בגב ובחזה, דרכם מוחדרת צינורית דקה ומאירה בקצה לתור אחר אזורים חשודים בריאות. כאשר מתגלים אזורים הנראים נגועים, נוטלים מהם ביופסיה. שיטה נוספת היא ת'וראקוטומיה (thoracotomy) בה מתבצע חתך ארוך בחזה, ודרכו מסירים בלוטות לימפה ורקמות נוספות.

מהן הטכניקות החדשניות לאבחון ודירוג של סרטן ריאות?

א. שיטה משולבת של PET/CT. שיטת PET  או positron emission tomography.

בניגוד ל-CT שהיא סריקת רנטגן ממוחשבת הנותנת מידע אנטומי על המבנה הפנימי איברי הגוף, שיטת ההדמיהPET  מספקת  לרופא מפה מטבולית של הרקמה החיה. זו בדיקה המאתרת רקמות או אזורים בהם לתאים יש פעילות מטבולית מוגברת. לצורך הבדיקה מזריקים לווריד של הנבדק אנאלוג רדיו-אקטיבי של גלוקוזה, ומדובר בחומר FDG או fluoro-deoxy-glucose–18F, שזו למעשה מולקולת סוכר גלוקוזה מסומנת בפלואור רדיו-אקטיבי.

כיוון שתאים סרטניים הם בעלי קצב חלוקות ודרגת חילוף חומרים גבוהה בהרבה מזו של תאים נורמאליים ובריאים, צורכים תאים סרטניים יותר גלוקוזה, ויקלטו כמות גדולה בהרבה של הגלוקוזה המסומנת רדיו-אקטיבית. מצלמת ה-PET, תקלוט אם כך את הקרינה המשתחררת מהחומר הרדיו-אקטיבי שהצטבר בתאים הסרטניים, ותדגים זאת באופן ממוחשב.

שילוב של שתי השיטות, CT ו-PET, נותנת יתרון באיתור מוקדים של רקמה סרטנית ובקביעת מיקומם המדויק. שיטה משולבת זו יודעת להבדיל בין רקמה צלקתית, לבין רקמה ממאירה, וכיוון שהבדיקה סורקת את כל הגוף, היא טובה גם בקביעת שלב המחלה. כמו כן היא נותנת מידע בשלב מחלה מוקדם על גרורות קטנות ואף נקודתיות הנמצאות באזורי גוף מרוחקים שלא חשדו כלל בקיומן.

בה במידה ששיטה זו יכולה לשלול ממאירות של תהליך תופס מקום, ובכך למנוע התערבות ניתוחית במקרים של גידולים שפירים, כן גם היא תדע להזהיר על קיום של שאת ממאירה מה שעשוי לגרום לרופא המטפל להחליט על טיפול כימותרפי ולא על גישה כירורגית. שיטת PET/CT  המשולבת מזהה אזורים סרטניים קטנים שקה לזהותם ב-CT לבד, וכן יתרונה באיתור קשרי לימפה שאינם בהכרח מוגדלים אך נגועים בתאים סרטניים , ואשר לא היו מתגלים בשיטות הדמיה אחרות.

יתרון אחר של השיטה המשולבת שניתן בעזרתה לעקוב אחר שיפור כתוצאה מטיפולי הקרנה, אך לעומת זאת תגלה השיטה המשולבת הישנות של מוקדים סרטניים לאחר תקופת הפוגה (remission).

סקר שנעשה לארונה על ידי מכון הלאומי למצויינוּת קלינית, עקב אחר 1,515 מטופלים עם NSCLC, ונמצא שב-15% מתוכם שיטת PET/CT גילתה גרורות בלתי חשודות, וב-25% גילוי זה הביא לשינוי באופי הטיפול מכאן ואילך.

במדיאסטינום ניתן לזהות נגיעות של תאים סרטניים בעזרת PET באופן רגיש יותר מאשר בעזרת CT. ל-PET יש רגישות של 100% וסגוּליות (specificity) של 78% בנבדקים עם בלוטות לימפה מוגדלות. לעתים תהליכים לא ממאירים, הגורמים גם הם לקליטה מוגברת של גלוקוזה רדיו-אקטיבית, עלולים לתת תוצאה כזובה-חיובית (false positive) כגון: הדבקה בשחפת, תהליכי דלקת כמו סרקואידוזיס, עמילואידוזיס, וסקוליטיס, ותהליכי לייפת (פיברוזיס) בריאה.

כמו כן אוטם בריאה, ניתוח שנערך לאחרונה, טיפולי הקרנה וכימותרפיה, או אפילו צבר בצלע או שבר בעמוד השדרה באזור החזה, כל אלה עלולים להגביר את קליטת הסוכר הרדיו-אקטיבי.

לעומת אלה, יש מצבים כּזוּבים שליליים (false negative) העלולים להביא להפחתת קליטת הסוכר הרדיואקטיבי כגון מצב של שאת קרצינואיד ראשוני בריאה, סרטן של תאים ברונכו-אלבאולריים, או שאת או בלוטות לימפה נגועות שקוטרם קטן מ-8 מילימטר. אך עיקר יתרונה של שיטת ה-PET/CT המשולבת, אמנם בזיהוי של גרוארות מרוחקות שאף לא חשדו בקיומן קודם לכן.

ב-15% מהנסקרים עם NSCLC התגלו גרורות כאלה במוח או בעצם, מה ששינה לחלוטין את האסטרטגיה של הטיפול בהם.

ב. שיטת TBNA או Trans-bronchial needle aspiration:
כיום הפכו בדיקות TBNA כחלק מתהליך תקני של ברונכוסקופיה, ואלה התאפשרו עם הפיתוח של ברונכוסקופ-אולטרה-סאונד, איתו ניתן לראות את בלוטות הלימפה במדיאסטינום כמו גם את כלי הדם. בישראל פותח לאחרונה ברונכוסקופ-נווט (navigator), הכולל סיב-אופטי, ובקצהו חיישן אלקטרומגנטי. הרופא מסוגל להגיע לכל נקודה בחלל הריאות תוך דיוק רב, בעזרת מצלמה אנדוסקופית ותוכנה מתקדמת. כך ניתן להגיע בבדיקת TBNA בעזרת הברונכוסקופ לקנה או סִמפון, דוקרים את הבלוטה עם המחט שאורכה מעט יותר מס"מ אחד, ושואבים בעזרתה תאים לבדיקה. בדיקה זו נעשית ללא הרדמה, עם תופעות לוואי מועטות.

ג. שיטת EBUS או Endobronchial ultra-sound needle aspiration:
אחת הבעיות בביצוע של TBNA, היא מה שקרוי "דיגום עיוור" או blind sampling, של רקמה או של דגימות נוזליות מהריאות או מבלוטות הלימפה, כל זאת ללא הגישה הניתוחית הקונבנציונאלית, שתוארה למעלה כ-מדיאנוסקופיה, המחייבת ביצוע חתך קטן בתחתית הצוואר מעל עצם החזה כדי לאפשר את החדרת המדיאנוסקופ.

בשיטת EBUS הרופא יכול לבצע שאיבה עם מחט של החומר המבוקש, כאשר הברונכוסקופ  מוחדר דרך הפה, והוא למעשה אנדוסקופ המצויד במַתְמֵר (transducer) אולטרה-סאונד, המנווט את המחט הדוגמת דרך צינור הנשימה (trachea) של הנבדק ללא צורך בחתכים. 

מתמר האולטרה-סאונד בא במגע עם  רירית הריאות ומחט הביופסיה מנֻווטת אל תוך קשרי הלימפה, או אל תוך שאתות ריאתיות הסמוכות לסִמפונות.

אחד היתרונות של EBUS הוא שהדיוק והמהירות של שיטת דיגום זו, מאפשרת בזמן אמת לפתולוג העובד עם חדר הניתוח, לעבד ולבחון את דגימת הביופסיה ברגע קבלתה, ולדרוש דגימות נוספות אם בחינה והערכה נוספת אמנם נחוצה.

הליך EBUS מתבצע תחת הרדמה מתונה או מלאה, והנבדק מתאושש מההליך במהירות ויכול להשתחרר לביתו עוד באותו יום.

בשנת 2006 התפרסם ב-Thorax אחד המחקרים הגדולים בהם נסקרו 502 נבדקים עם בלוטות לימפה מוגדלות (קוטר ממוצע של 1.6 ס"מ), כאשר ב-535 מהם (94% מהמקרים) נעשתה אבחנה נכונה של המפגע הריאתי בשיטת EBUS.

הרגישות של השיטה בדרוג של המדיאסטינום במחקר זה נקבעה כ-94% והסגוליות נקבעה כ-100%.

מחקר אירופי אחר שהתפרסם ב-2006, נבחנה הרגישות והסגוליות של EBUS בדירוג סרטנית של מחלה מדיאסטינאלית ב-100 נבדקים מאובחנים עם NSCLC, בהם נבדקו בלוטות לימפה קטנות בקוטרן מ-1 ס"מ.

מחלה ממאירה התגלתה ב-19 נבדקים, והוחמצה רק בשניים מהם.

מחקר אחרון זה חישב ומצא שרגישות שיטת EBUS בגילוי ממאירות היא 93%, והסגוליות היא של 100%.

חשובה לא פחות מסקנת מחקר זה שערך הניבוי השלילי ((negative predictive value בעזרתו ניתן לשלול אפשרות של ממאירות, הוא של 96%.

יתרה מכך, מחקר פרוספקטיבי מאוד מבוקר שהתפרסם ב-2008 ב-Journal of Thoracic Oncology, נמצא ש-EBUS עדיף על מדיאנוסקופיה בגילוי ממאירות באזור סמפונות הריאה: 91% כנגד 78%.

 ד. שיטת TUNA או Transoesophageal ultra-sound needle aspiratin:

שיטת EBUS אינה מסוגלת לדגום את כל בלוטות הלימפה המדיאסטינאליות או אלה באזור הגומחה במבואות הריאה הידועה כ-hilum , וכן אלה בתחתית הוושט.

בשיטת TUNA מחט ביופסיה מוחדרת דרך תעלה באנדוסקופ, ומנֻווטת על ידי אולטרה-סאונד דרך דופן הוושט לתוך הצומת המדיאסטינאלי הנבדק.

בנבדקים עם קשרי לימפה שנמצאו מוגדלים (מעל 1 ס"מ) ב-CT, הרגישות של שיטת TUNA הייתה בין 72% ל-100%, והסגוליות שנמצאה היא של 88% עד 100%, בגילוי ממצאים סרטניים. שילוב של שיטת EBUS ו-TUNA , מאפשרת דגימתם של הרוב המכריע של בלוטות הלימפה ויתרונן בכך שהנבדק יכול להיות בהרדמה קלה במסגרת של אשפוז יום.

הריאות מהוות איבר גדול מימדים, ושאת סרטנית יכולה להופיע או בחלל הריאות המרכזי, אך גם בחלק ההיקפי שלהן, ומרתק השינוי שחל בדור האחרון באופי של סרטני הריאות.

בעבר היותר רחוק היה מקובל שיותר מ-50% מהגידולים הסרטניים בריאות, היו ממוקמים באזור המרכזי שלהן, ואילו כיום כ-70% מכלל הגידולים הסרטניים ממוקמים בחלק ההיקפי.

לדוגמה, רק ב-20 השנים האחרונות החלו לייחס את  ה-adenosarcoma לעישון, שכן הפחתת רמת הניקוטין בסיגריות ה-Light, גרמה למעשנים לפצות עצמם על מיעוט הניקוטין בשאיפה עמוקה ותכופה יותר של עשן הסיגריה, מה שמוביל את חלל הריאות ההיקפי ביתר שאת לקרצינוגנים הנמצאים בעשן זה. לכן היה צורך בגישות מתקדמות לזיהוי גידולים בהיקף הריאות, מה שלא ניתן היה להשיג בברונכוסקופיה הרגילה.

אין ספק שהגישות ההדמייתיות המודרניות תלכנה ותשתכללנה בשנים הקרובות, מה שיאפשר אבחון ודירוג מהיר, מדויק ומוקדם ככל האפשר של מחלה קשה זו, שזיהוייה המוקדם עשוי לשפר את סיכויי ההישרדות בה.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע