סרטן – כיצד מגייסים את מערכת החיסון להשמיד תאי סרטן בצורה יעילה? חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע,
המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה; פקולטה לרפואה סאקלר, ואוניברסיטת
תל-אביב. 

אני מבקש לפתוח מאמר זה בהתנבאות שהביולוג James Allison
מהמרכז לחקר הסרטן MD Anderson בטקסס, יזכה במהלך 5 השנים הקרובות בפרס
נובל לרפואה, זאת לאחר שזכה בשנת 2014 בפרס Lasker,
פרס הרווי של הטכניון, פרס 3 מיליוני הדולר על פריצת דרך ברפואה ועוד שלושה פרסים
פחות ידועים, כל אלה על מחקריו במנגנון הפעולה של תאי-
T ציטוטוקסיים, בהגנה על הגוף מפני תאים
סרטניים.

אך כשעוקבים אחרי פרסומיו של Allison
למעלה מ-30 שנה, משתכנעים שחוקר זה בהחלט ראוי לשפע הפרסים היוקרתיים שנחתו עליו
במהלך השנה הקודמת, ולאלה שיבואו אחריהם. בשנת 1983 פרסם Allison
ב-Cell
את מאמר הבסיס שלו על מנגנון ההכרה, הוויסות והתפקוד של הקולטן של תאי T בעכברים. 

בשנת 1992 הופיע ב-Nature מאמר פורץ-דרך נוסף שך Allison
בו דיווח על קולטן הממוקם על פני תאי  Tוהידוע כ-CD28  דרכו עובר לתוך תאים אלה אות (signal)
המגרה אותם לפעילות, ומונע את "תרדמתם" ואת חוסר פעילותם (anergy)
כתאים מרכזיים של מנגנון החיסון. חלפו עוד 4 שנים עד למאמרו המכונן של Allison
ב-Science
משנת 1994, בו תאר לראשונה את המושג של חסימת קולטנים מסוג CTLA-4
על פני תאי T
ועל ידי כך הגברת התהליך החיסוני כנגד תאי סרטן.

כדאי לעצור כאן קמעה ולהסביר מעט יותר על 2
הקולטנים CD28
ו-CTLA-4,
כדי שקוראינו יבינו היטב את ההתרחשות של פעילות תאיT  כנגד תאי סרטן. CD28  ו-CTLA-4
(הידוע גם כ
Cytotoxic T lymphocyte antigen-4  וגם כ-CD152) הם חלבונים טרנס-ממברנליים המופיעים על פני תאיT  .
אך קיים הבדל מספרי ניכר בין שניהם: כמות קולטניCD28  המופיעים על פני תאיT  גדולה בהרבה מזו של קולטני CTLA-4,
אך מספר הקולטנים מסוג CTLA-4 עולה בתלילות על פני תאיT  שעברו שפעול (אקטיבציה).
בדומה לקולטן CD28
כן גם הקולטן CLTA-4
נקשרים בזיקה גבוהה  למולקולות
ממשפחת חלבוני B7 הכוללת 10 חלבונים שונים, אשר 2 מתוכם, B7-1
(הידוע כ-CD80)
ו-B7-2
(הידוע כ-CD86),
רלוונטיים לסיפורנו. ובכן, 2 חלבוני B7 אלה, מופיעים על פני תאים-מציגי-אנטיגן או APC  כקיצור ל-antigen presenting cells,
הידועים גם כתאים דנדריטים, המציגים לתאיT  את קומפלקס MHC  או major
histocompatibility antigen,
הקובע את זהותם האנטיגנית של תאים אלה כאשר קומפלקס  MHC נקשר על פני תאיT  לקולטן TCR  אוT cell
receptor.

אך הקישור
של MHC
כשלעצמו ל-TCR
אינו מספיק לייצר תגובה של תאי T, ובהעדר אותות מגרים נוספים ייכנסו תאיT  לשלב של חוסר פעילות. לכן העזרה לגירוי מערכת
האיתות התוך-תאי מגיעה אמנם מחלבוני B7 הנקשרים לקולטניהם על תאי T. 

לאמיתו של דבר, יש עוד סיגנלים משפעלים המשחקים תפקיד בתגובות מערכת החיסון.
לדוגמה, קיים על פני תאיT  חלבון הידוע כ-4-1BB (הידוע גם כ-CD137)
הנקשר לקולטן שלו, הידוע כ-4-1BBL על פני תאי APC.

לחלבוני B7
יכולה להיות השפעה משפעלת או מעכבת על תאי T,
וזאת בתלות בסוג הקולטנים אליהם הם נקשרים: כאשר B7 נקשר
לקולטן CD28
הוא משפעל את תאי T,
ואילו כאשר B7
נקשר לקולטני CTLA-4,
הוא מעכב את פעילותם של תאיT  והופך תאים
אלה לאׇנרגיים (ראו התמונה למטה).
אמנם התפקיד של CTLA-4 בהיקשרו ל-B7 הוא
תפקיד "חיובי" על מנת למנוע תגובת-יתר של המערכת החיסונית ועל ידי כך
למנוע מחלות אוטואימוניות או תופעות אלרגיות. אך לפעולה זו של קולטני CTLA-4
יש גם מחיר בכך שהיא מעכבת את פעילות מערכת החיסון נגד התאים
הסרטניים, וממילא מחישה את שגשוגם של התאים הסרטניים.

מחקריו החלוציים של Allison
בעכברים בתחילת שנות ה- 90הדגישו את החשיבות של CLTA-4
כנקודת בקרה חיסונית (check point) החיונית לפעילות תאי T.
מחקריו של Allison
הראו שבתהליך השפעול של תאי T, רמת הקולטנים מסוג CTLA-4
עולה באופן ניכר על פני תאים אלה, וכן מצא Allison
שהזיקה (affinity)
של CTLA-4
ל-B7
הרבה יותר חזקה מזו של CD28, ולכן 
נוצר קשר מועדף בין CTLA-4 ו-B7, מה
שגורם לשיגור אותות מעכבים אל תוך תא T, וממילא מפחית את רמת האותות המשפעלים
שמעביר בדרך כלל הקולטן CD28 לתוך תאי T, זאת
כיוון שרמת הקשירה של CD28 ו-B7
קטנה. אז כבר הבין Allison שכדי להשיג תגובה יעילה יותר של תאי T  כנגד תאים סרטניים, יש צורך לחסום את CTLA-4.

כהמשך טבעי לתיאוריה זו, הכין Allison
נוגדנים חד-שבטיים כנגד CLTA-4 ובחן אותם במודל של עכברים, תוך שהוא הדגים
שנוגדן זה חוסם אמנם את הקולטן CTLA-4 וניתן היה לגרום לצמצום שגשוגם של גידולים
במודלים של מלנומה, וסרטני הערמונית והמעי הגז בעכברים.
גישה זו של מודולציה של מערכת החיסון, והגברת פעילותה כנגד שאתות סרטניות שכנעה את
החברה הפרמצבטית Medarex
להירתם לנושא, על ידי הכנת נוגדן חד-שבטי כנגד CTLA-4,
נוגדן שכונה בתחילה MDX-010 שהכיח עצמו בניסויים בקופים, ובהמשך שונה של
הנוגדן ל-ipilimumab.

אמנם, נמצא שנוגדן זה חסם את CTLA-4 וגרם לכך שיותר קוטני CD28
נקשרו ל-B7,
מה שהביא לשפעול של תאי T במספר ניסויים בחיות ולאחר מכן באדם, והוכח
כיעיל בסוגי סרטן שונים באדם (ראה תמונה).   

Ipilimumab
או בשם המותג שלו Yervoy,
אושר לשימוש על ידי ה- FDAבמרס 2011 לטיפול במלנומה בשלביה המתקדמים, כאשר
היא מפושטת ואינה ניתנת להסרה בניתוח. בפברואר 2012 ניתן אישור דומה בקנדה,
ובנובמבר אותה שנה הצטרף למאשרים את הטיפול בנוגדן זה לאותה מטרה ה-EU  האירופי. בשנת 2013, ההערכה הייתה שמחזור
טיפולים ב-Yervoy
עלותו כ-120,000 דולר, בהחלט טיפול יקר.  Allison זכה בשנת 2015 בפרס Lasker על פיתוח תכשיר זה. 

תוצאות 
ביניים של ניסויים קליניים עם ipilimumab: החל מתחילת העשור בקודם נערכה סדרת ניסויים
מקדימים עם נוגדן זה במטופלים עם מלנומה, קרצינומה של הכליה, סרטן הערמונית,
קרצינומה של מערכת השתן וסרטן שחלות.
תוצאות הביניים, כפי שניתן לשער בשלב מוקדם של לימוד השימוש בתרופה חדשה מבחינת
המינונים וכו' לכל היותר מבטיחות אם כי בפירוש לא מרגשות.
בדצמבר 2007 הודיעו חברות Medarex וחברת Bristol-Myers Squibb
שרכשה את זכויות ייצור התכשיר ושיווקו, על תוצאות של 3 ניסויים קליניים שבחנו את
השפעות התרופה בסך של 487 מטופלים עם מלנומה בשלב מתקדם. אחד משלושת הניסויים הללו
נכשל ביעד הראשוני שלו, דהיינו לגרום לכיווץ הגידול בלפחות 10% מבין 155 משתתפיו.

בשנת 2010 הוצגו תוצאות ניסוי אחר בו הושגה
הישרדות ממוצעת של 10 חודשים במטופלים עם מלנומה מתקדמת שטופלו בתכשיר, לעומת הישרדות
של 4 חודשים בתכשיר ניסיוני אחר (gp100), כאשר ההישרדות למשך שנה אחת הושגה ב-46%
מהמטופלים עם ipilimumab
ורק 25% מהמטופלים עם gp100.
גם לגבי סרטן הערמונית היו הודעות מוקדמות משנת 2009 של חברת Medarex
יצרנית התרופה על תוצאות ניסוי phase
I/II
במטופלים עם סרטן ערמונית גרורתי שלא הגיב לטיפולים הורמונליים. אחדים מהמטופלים
דווח על כיווץ דרמטי בממדי השאת. בשנת 2009 הודיע המרכז הרפואי Mayo Clinic
על 2 מטופלים עם סרטן ערמונית 
בשלב מתקדם שהתרופה הביאה לכיווץ ניכר בשאת שלהם, אך הביקורות על הודעה זו
היו כמתבקש נוקבות, בטענה שמהדגם של 2 מטופלים הוא כה קטן שאין להסיק ממנו מסקנות.

אחת הביקורות על תכשיר זה היא שתופעות הלוואי שלו עלולות להיות משמעותיות
והרות-אסון, שהרי מדובר כאן בתרופה שמעודדת אמנם את מערכת החיסון לפגוע בתאים
סרטניים, אך אין אפשרות להעריך מה תהיה ההשפעה הזו על יכולתם של תאיT  לגרום לתופעות לא רצויות של
אוטו-אימוניות כנגד תאי הגוף הבריאים.

נמשיך ונדון במנגנוני הגיוס של מערכת החיסון
למלחמה בתאי סרטן במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע