חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

סרטן – כיצד מגייסים את מערכת החיסון להשמיד תאי סרטן בצורה יעילה? חלק ב`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה; פקולטה לרפואה סאקלר, ואוניברסיטת
תל-אביב. 

לקריאת חלק א’ לחץ כאן

היה ידוע כבר לפני למעלה מ-120 שנה שיש
עדויות לכך שמערכת החיסון של הגוף מסוגלת לתקוף תאים סרטניים.

כבר בשנות ה-80 של המאה ה-19 הצביע
האימונולוג פאול אהרליך על אפשרות זו, ובשנת 1896 פרסם הכירורג
William Coley בכתב העת של בית החולים של Johns Hopkins את האפשרות שניתן לגרות ולעורר את מערכת
החיסון כנגד תאים סרטניים בגידולים סולידיים על ידי הזרקה של טוקסינים שהופרשו
מחיידקים לגופם של 160 חולי סרטן, בהם טיפל.

חלפה עוד מחצית מאה עד שהאימונולוג
האוסטרלי הנודע
Sir
McFarlane Burnet

טבע את המושג
Cancer
Immune Surveillance

לפיו מערכת החיסון בגופנו מפקחת באופן מתמיד על התפתחות תאים סרטניים, ועל בסיס
תיאוריה זו פותחה בין השאר הגישה של גירוי המערכת החיסונית ל”תקיפות
יתר” בהשמדת תאי סרטן שלפוחית השתן על ידי הזרקה תוך-עורית של תמצית המוכנה
מחיידק המתג  
Bacillus Calmette–Guérin.

תיאוריות וגישות טיפוליות אלו נולדו
“טרם זמנן”, במובן שבתקופה המוקדמת יחסית בה הן התפרסמו לא הייתה עדיין
קיימת תשתית של ידע והבנה של המנגנונים התאיים והמולקולאריים בהם מערכת החיסון
פועלת לניטור ונטרול תאי סרטן.
זריקת עידוד לתיאוריה המוקדמת של
Burnet
ניתנה בשנת 2001 במאמר מכונן ב-
Nature
של
Robert Schreiber
ו-
Lloyd Old, בו הודגם שטיפול
באינטרפרון-גאמא עשוי לעורר לימפוציטים לתגובה חיסונית כנגד תאי סרטן, ובשנת 2007
דיווחו אותם חוקרים על היכולת של מערכת החיסון לבלום תאי סרטן מהתפשטות ולשמור
אותם בשיווי משקל תת-קליני סמוי. 
גם
Robert Weinberg אישMIT  הציע בסקירה שלו שהתפרסמה בשנת
2011 ב-
Cell, שגידול סרטני חייב
להתחמק מעיניה הפקוחות של מערכת החיסון על מנת לשגשג ולהגיע לביטוי קליני בגוף.

אך כפי שאנו נוכחים לדעת לא פעם במחקר
הרפואי, תיאוריות קוסמות והגיוניות לא מוצאות תמיד ביטוי בגישות טיפוליות המבוססות
על תיאוריות אלה.
סודותיהם של תהליכים סרטניים, ו”סירובם” להיכנע להפגנת הידע המצוי בידנו
בנקודת זמן זו בניסיונות להתגבר על תהליכים אלה, עדיין מהווים אתגר רב לעוסקים
במחקר הרפואי. כך לדוגמה, הגישה שנהגה בדור האחרון במתן ציטוקינים כגון אינטרפרון-α
או
IL-2 על מנת לגרות ולעודד אימונותרפיה
של סוגי סרטן שונים או אף בחיסון עם תמציות של תאי סרטן מומתים על מנת לעורר
במערכת החיסון תגובה כנגד אנטיגנים המופיעים על שטח הפנים של תאי סרטן אלה, לא
זכתה לעדנה רבה, או כפי שציין חוקר הסרטן הנודע
Steve Rosenberg בסקירה משנת 2012, הייתה אפילו תחילת אכזבה
מהתיאוריה לפיה מערכת החיסון חיונית באופן מוחלט לדכא תהליכים סרטניים.

אך כישלון בקרב, אין פירושו שהמערכה כולה
ננטשה. כך גם עם הבנת הדרך בה פועלים ציטוקינים דוגמת אינטרפרון ו-
IL-2 
בגירוי מערכת החיסון נגד תאי הסרטן. התחושה עדיין שררה לפיה ציטוקינים אלה
עשויים לדרבן את מערכת החיסון, אם כי תוצאות מעשיות הושגו רק ב-5-10% מהמטופלים
חולי סרטן מאוד מסוימים כגון מלנומה וקרצינומה של תאי הכליה.
התקדמות משמעותית בהצלחה הטיפולית בחולי סרטן, תלויה בהבנה כיצד תאי
T במערכת החיסון מזהים תאי סרטן והורגים אותם.
בחלק א’ של מאמר זה, תואר בפרוטרוט מנגנון ההכרה שפוענח על ידי
James Allison, וכיצד מתבצע השפעול של תאיT  אלה
ומאפשר להם לפגוע בתא המטרה שלהם. ממש על קצה המזלג נחזור כאן על עיקרי הדברים:

על פני תאי T, מופיע הקולטן של תאים אלה הידוע כ-TCR  או T cell receptor. אך המצב על פני תאיT  הוא
מעט מורכב יותר: נזכיר 2 קולטנים נוספים המופיעים על תאי
T, הלוא הם CD28 ו-CTLA-4. מסתבר שקולטנים אלה קושרים אנטיגן הידוע כ-B7 המופיע על פני תאים מציגי-אנטיגן לתאי T, תאים הידועים כתאים דנדריטים. נמצא שכיוון
שהזיקה בין
B7 לקולטן CTLA-4 גבוהה בהרבה מהזיקה של B7 ל-CD28,
לכן רוב ההתקשרות נעשית בין
B7
לקולטן
CTLA-4 שתפקידו
“שלילי” בכך שהוא מונע את השפעול של תאי
T, כאשר הוא נקשר על ידי B7.
לעומתו, לקולטן
CD28 יש תפקיד
“חיובי” בכך שהתקשרותו ל-
B7
יוצרת איתות חיובי לשפעול תאי
T ,
מה שקרוי
signal 2 שחייב לסייע ל-signal 1  פרי
ההתקשרות בין
TCR  לאנטיגןMHC  המופיע על פני התאים הדנדריטים  בבלוטת הלימפה (ראו תמונה למטה).

ההתייחסות אל הקולטן CTLA-4 היא כמו למולקולת בקרה אימונולוגית (check point) שתפקידה ל”רסן” את תאי T, כדי שאלה לא יהיו פעילים מדי ובכך עלולים
לגרום תגובות אוטו-אימוניות שפוגעות בגוף. אכן, הרעיון של
Allison היה לייצר נוגדן חד-שבטי שזכה לשם ipilimumab המגיב ספציפית עם הקולטן CTLA-4 על מנת לנטרל אותו, ולאפשר את האינטראקציה
בין
CD28 לבין B7 ליצור את signal 2 הדרוש לחבור ל-signal 1 הנוצר על ידי הקשר ביןTCR  ל-MHC, ובכך לאפשר את שפעול תאיT  לפעול את פעולתם בפגיעה בתאים הסרטניים. 


גישה זו של
Allison שניתן לכנותה
“אימונותרפיה על ידי חסימת
checkpoint
הוא אחד ההישגים המשמעותיים של העשור האחרון בתחום הטיפול בסרטן.
חסימת
CTLA-4 עם הנוגדן ipilimumab, היה הטיפול הראשון שנועד לשפר את ההישרדות
של אלה עם מלנומה גרורתית, וזכה לתגובה אוהדת בקרב האונקולוגים העוסקים בסוג סרטן
זה.

גישה זו של שחרור העכבות של תאי T ושל מערכת החיסון בכללותה, הובילה
לאסטרטגיה של “שחרור” פעילותו של קולטן אחר על פני תאי
T  הידוע כ-PD-1
או
programmed cell
death-1
,
קולטן שתאי הסרטן יודעים לנטרל על ידי החלבון המופיע על פניהם והידוע כ-
PD-L1 או כ-PD-1 ligand-1 הקושר את PD-1 ועל ידי כך מנטרל אף הוא את תאי T, ומדכא את פעילותם האנטי-סרטנית. גם כאן
נוסתה הגישה של נטרול
immune
checkpoint

בדומה לזו שנוסתה עם הכנת נוגדנים כנגד
CTLA-4 (ראו תמונה למטה).   

הבה נרחיב מעט את הדיון על הקולטן PD-1 (הידוע גם כ-CD279). קולטן זה מבוטא לא רק על תאי T, אלא גם על תאי pro-B-cells, והוא יכול להיקשר לשני ליגנדים, PD-L1 ו-PD-L2.
ההשפעה המעכבת של
PD-1 על מערכת החיסון, מושגת
על ידי מנגנון כפול: בעת ובעונה אחת הוא מעודד את מותם המתוכנת (אפופטוזיס) של תאי
T  בקשרי לימפה, אך גם את הפחתת האפופטוזיס בתאיT  מווסתים הידועים גם כ-suppressor T cells המדכאים את יכולתם החיסונית של תאי T (על פי Francisco וחב’ ב-Immunological
Reviews

משנת 2010, ו-
Fife ו-Pauken ב- Annals of the New York Academy of Sciences משנת 2011).

למעשה ניתן לראות ב-PD-1 בן משפחה של מווסתי פעילות תאי T, אליה שייכים גם הקולטנים CD28 ו- CTLA-4. הקולטן PD-1 מבוטא לא רק על תאי   משופעלים, ועל תאי pro-B, אלא גם על פני מקרופאגים, מה שמצביע על כך
שיכולת ההשפעה המווסתת-מעכבת של של
PD-1
על התגובות החיסוניות רחבה יותר מזו של הקולטן
CTLA-4 (על פי Agata וחב’ ב-International Immunology משנת 1996).

ל-PD-1
יש כאמור 2 ליגנדים אליהם הוא נקשר:
PD-L1
ו-
PD-L2, שהם חברים במשפחת B7 (Freeman וחב’ ב-Journal of Experimental Medicine משנת 2000, ו-Latchman וחב’ ב-Nature Immunology משנת 2001).
החלבון
PD-L1 עובר שדרוג על פני מקרופאגים
ותאים דנדריטים בתגובה לגירוי הנוצר כאשר מטפלים בתאים אלה עם ליפופוליסכריד (
LPS) או עם פקטור הגירוי של גרנולוציטים
ומקרופאגים (
GM-CSF). כמו כן, משודרג PD-L1 על פני תאיT  ו-B  לאחר
איתות של הקולטנים של תאי

T
(TCR), או של תאי B.
הביטוי של
PD-L2 מצומצם יותר ומופיע על
פני תאי דנדריטים ומספר שורות של תאים סרטניים (
Yamazaki וחב’ ב-Journal of Immunology  משנת 2002).
ישנן ראיות אחדות המצביעות על התפקיד של
PD-1
והליגנדים שלו בעיכוב של התגובה החיסונית. לדוגמה, עכברי
knock out שהונדסו גנטית לחסר מוחלט ב-PD-1, פיתחו גלומרולו-נפריטיס וקרדיו-מיופתיה (Nishimura וחב’ ב-Science משנת 2001).

בהקשר של חסימת PD-1 על ידי נוגדנים חד-שבטיים המכוונים כנגד
חלבון זה, כדי לעודד תגובה חיסונית של תאי
T  כנגד תאים סרטניים, נושא זה מתעורר לימים של
פעילות נמרצת (
Tapalian וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 2012). הרבה סוגים
של תאי סרטן מבטאים את הליגנד
PD-L1,
שכאשר הוא נקשר ל-
PD-1 הוא מדכא את התגובה
החיסונית על ידי מניעת השפעול של תאי
T.
לכן יצירת נוגדנים המונעים את הקישור בין
PD-1
ל-
PD-L1 עשויה לעודד את תגובות תאיT  כנגד
תאי סרטן.

חברת הענק הפרמצבטית Bristol-Myers Squibb ייצרה את הנוגדן החד שבטי nivolumab (שם מותג Opdivo) המנטרל את PD-1, ובניסוי קליני בהשתתפות 296 חולים עם סרטן
תאי כליה, מלנומה או  סרטן ריאות מסוג
non-small cell הושגו תגובות קליניות מלאות או חלקיות, אם
כי בסרטנים של הערמונית ושל הלבלב לא הושגו כל תגובות.
תוצאות אלו הביאו לאישור תרופה זו לטיפול במלנומה ממאירה ביפאן ביולי 2014, וכן
לאישור ה-
DFA לאותה מטרה בדצמבר 2014.

נוגדן חד שבטי אחר, pembroliozumab (שם מותג Keytruda) יוצר על ידי חברת Merck, ואף הוא מכוון נגד PD-1. תכשיר זה אושר על ידי ה-FDA  בספטמבר 2014 לטיפול במלנומה גרורתית.
בניסויים קליניים נרשמה לו הצלחה מדודה, עם תופעות לוואי מועטות יחסית. ב-2
באוקטובר 2015 אושר תכשיר זה על ידי ה-
FDA  לטיפול ב-NSCLC  גרורתי במטופלים שטיפולים אחרים לא הועילו להם.
כיום נמצאים בצנרת הפיתוח בשלבים מוקדמים תכשירים נוספים המכוונים נגד קולטני
PD-1: חברת Cure Tech מפתחת את pidilizumab, חברת Bristol-Myers Squibb מייצרת את הנוגדן BMS936559, ואילו חברת Roche מייצרת את NPDL328OA. נמתין בסקרנות ובתקווה לתוצאות הניסויים
הקליניים בגישה מרתקת זו. 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים