סרטן השחלות – עדכונים בתחום האבחון של סרטן השחלות, חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה; פקולטה לרפואה סאקלר, ואוניברסיטת תל-אביב. 

סרטן השחלות הוא הסרטן השביעי בשכיחותו בקרב נשים ברחבי העולם, כאשר
בשנת 2012 אובחנו 239,000 מקרים חדשים על פי נתוני Ferlay וחב' שהתפרסמו בשנת 2013
בבולטין האיגוד הבינלאומי לחקר הסרטן  ב-Lyon.

קיימים כמובן הבדלים ניכרים להתרחשות סרטן זה באזורים גיאוגרפיים
שונים בעולם, כאשר השכיחות גבוהה יותר בארצות המפותחות (Lowe וחב' ב-Gynecology
& Oncology משנת 2013, כאשר בסין אחוזי התחלואה נמוכים ביותר ואילו בבריטניה
ובדנמרק שיעורי המחלה הגבוהים ביותר. אבחון סרטן השחלות גבוה ביותר בקבוצת הגיל של
50-70 שנה, כאשר 75% מהמקרים מתגלים בנשים מעל גיל 55 שנה.

ב-80% מהנשים מאובחנת המחלה בשלב מתקדם שלה עם אחוז נמוך של הישרדות
למשך 5 שנים, כאשר בבריטניה לדוגמה, רק 46% מהנשים המאובחנות שורדות מעל 5 שנים,
מה שמיוחס בחלקו לאבחון המאוחר של המחלה (Maringe וחב' ב-Gynecology
& Oncology משנת 2012).

 שיעורי האבחון של סרטן שחלות
לכל 100 אלף נשים על פי 4 שלבי המחלה בשנה אבחונית אחת בארה"ב; A) כל אוכלוסיית הנשים;
B) נשים שאובחנו מתחת לגיל
65; C) נשים שאובחנו מעל גיל 65
שנה.
(לקוח מ-Lowe וחב' ב-Gynecology Oncology משנת 2013.

סוגי סרטן השחלות השונים: סרטן השחלות מתייחס למספר סוגים היסטולוגיים.

רוב המקרים של סרטן השחלות הם ממקור אפיתליאלי, כלומר שהוא נובע מתאי
הציפוי האפיתליאליים העוטפים את השחלות, כאשר 70-80% מתוכם שייכים לסוג הידוע

כ-serous carcinoma או סרטן שחלות נסיובי, ופחות מ-5%  של endometroid או סרטן דמוי רירית הרחם. שכיחים פחות הם
סרטן שחלות רירני (mucinous) (פחות מ-3% מהמקרים), וסרטן של תאים צלולים(Clear cell)  המהווה אף הוא פחות מ-3% מהמקרים. אחוז קטן עוד יותר מתייחס לסוג סרטן
בלתי ממוין (undifferentiated).

סוגי סרטן שחלות ממקור לא-אפיתליאלי כוללים סוגים נדירים יותר כמו
גידולי תאי נבט (germ cell) שמוצאים בדרך כלל בתאי שחלות המייצרים ביציות בנשים צעירות,
והתפתחותם שונה משמעותית מזו של תאי סרטן השחלות. סוג לא-שכיח נוסף של סרטן השחלות
הוא זה של תאי סטרומה של השחלה שהיא רקמה רכה העשירה בכלי-דם, ותאיה דמויי-כישור,
שיש לה אופי של רקמת חיבור.

הבדלים בהיסטולוגיה תואמים להבדלים במאפיינים המולקולאריים ולהתנהגות
בקלינית של סוגי סרטן השחלה השונים. נכון להיום, בהתבסס על הרקע ההיסטולוגי השונה
סרטן השחלות מתחלק ל-2 סוגים: הסוג האחד המורכב מתאי Clear, תאים ריריים (mucinous) תאים אנדומטרואידיים,
ותאי שחלה מהסוג הנסיובי (serous) בדרגה נמוכה; הסוג
השני מורכב מתאים סֶרוֹזיים בדרגה גבוהה. סוגי הסרטן של type 1 גדלים באיטיות, ויש סיכוי
רב יותר לגלותם באמצעים של אולטרה-סאונד, ואילו סוגי הסרטן type 2 באופן אופייני מהירים
יותר עם קצב התפשטות מוקדם יותר.

באופן פרדוקסאלי, קיים אתגר גדול יותר לטפל בסרטני שחלות מסוגtype 1  שכן סוגי סרטן אלה פחות רגישים לטיפול כימותרפי.
התפתחות חשובה אחת בשנים האחרונות היא ההכרה שהמקור הראשוני של מה שנהוג לכנות
"סרטן השחלות" הוא לאמתו של דבר הקצה הרחיקני (distal) של החצוצרות , והוא
שמהווה למעשה המקור של רבים מסרני השחלה המוגדרים כסרטנים סרוזיים בדרגה גבוהה.
נתון זה הוא בעל משמעות בגילוי ובאסטרטגיות המניעתיות של המחלה (Peters וחב' ב-Cancer Cell משנת 2013).   

מהם גורמי הסיכון לסרטן השחלות? 

גורמי סיכון אפידמיולוגיים:

מחקרים אוכלוסיתיים הראו שמספר מחזורי הביוץ שעברה אישה פרופורציוני
לסיכון שלה לפתח סרטן שחלות, כאשר מספר מופחת של מחזורי ביוץ הן כתוצאה מהריונות
או משימוש באמצעי מניעה משמש כגורם המגן מפני סרטן השחלות.

היפוכו של דבר, אי-פריון ואי-לידת תינוקות היסטוריה של סרטן השד,
וסיפור משפחתי של סרטני השד והשחלה הם גורמי סיכון מוכרים המעלים את הסיכון לחלות
בסרטן השחלות, כמו גם דיווחים עדכניים על כך שהגברה קטנה של הסיכון קשורה גם
לטיפול הורמונאלי חלופי (HRT).

רמת הסיכון של סרטן שחלות אפיתליאלי הרבה יותר גבוהה בנשים בגיל
חידלון הווסת, כמו גם בנשים שעברו טיפולי פוריות. כן מקובל שגיל מוקדם של התחלת
הווסת או גיל מאוחר של הפסקתו מעלים את הסיכון לחלות במחלה.

גם נשים עם אבחון של אנדומטריוזיס הן בעלות סיכון מוגבר ללקות בסרטן
השחלות. אנדומטריוזיס היא תרחיש בו ניתן למצוא תאי רירית הרחם מחוץ לרחם ובעיקר
באיברי הרבייה והאגן ולעתים פחות שכיחות בשלפוחית השתן, בפי הטבעת או אף
במעיים. 

גורמי סיכון גנטיים:

מחקרים במדגמים גדולים מראים שבערך 20% מהנשים מוטציה גנטית מורשת
מגדילה אצלן את הסיכון לסרטן השחלות (Alsop וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2012). בגיל 70 שנה הסיכון של אישה של
סרטן שחלות ללקות במחלה במהלך חייה עד כה אם יש לה מוטציה בגן BRCA1 הוא של 63%, ואילו אם היא
נושאת מוטציה בגן BRCA2 הסיכון של אישה זו ללקות בסרטן השחלות הוא 27% (על פי נתוני ה-Royal College
of Obstetricians & Gynecologists בבריטניה מפברואר 2015). לכן נשים עם היסטוריה משפחתית חזקה של
סרטני שד ושחלה או כאלו עם רקע ידוע של מוטציה בגן BRCA, נחשבות לכאלו בסיכון
גבוה יותר לחלות בסרטן השחלות.

באוכלוסייה יהודית ובמיוחד בקרב נשים אשכנזיות שכיחות המוטציות ב-BRCA גבוהה יותר ולפיכך הן
בדרגת סיכון מוגברת לסרטני השד והשחלות.

שני מחקרים פרוספקטיבים רחבי היקף בקרב נשים יהודיות בישראל ובלונדון,
העלו שכ-2.5% מקרב הנשים ממוצא אשכנזי, נושאות אחת מתוך 3 מוטציות
"עתיקות" או "מייסדות" (Founder
mutations) בגנים BRCA1 או BRCA2. בגן BRCA1 מופיעות המוטציות 185delAG ו-5382insC, ואילו ב-BRCA2 מופיעה המוטציה 6174delT.

מחקר שבראשו עמד פרופ' ברוך מודן המנוח מתל השומר, ואשר התפרסם
בשנת 2001 ב-New England Journal of Medicine, מצא ש-29% מתוך נשים אשכנזיות שאובחנו עם סרטן השחלות, נשאו
אחת מתוך 3 המוטציות האמורות.

מחקר נוסף של Tanin וחב' שהתפרסם בשנת 1996 ב-Nature Medicine, מצא ב-220 משפחות
אשכנזיות בדרגת סיכון גבוהה, שמוטציות founder כאלה הופיעו ב-44% מתוכן. 

שני מחקרים אחרים של  Kauff וחב' שהתפרסם ב-Journal of
Medical Genetics בשנת 2002, וזה של Frank וחב' שהופיע באותה שנה ב-Journal of Clinical Oncology, קבעו ששלושת מוטציות founder אלו מהוות 80% עד כ-95% מכלל
המוטציות בשני הגנים BRCA1 ו-BRCA2 בקרב נשים אשכנזיות. ההערכות הן ש-30,000 נשים בישראל נושאות
מוטציות אלו, כאשר עד כה התגלו 6,000 נשים כאן עם המוטציות האמורות, כאשר ברבות
מתוך האחרונות הגילוי נעשה לאחר שאובחנו כבר כחולות בסרטן.

מחקרם של Manchandra וחב' בלונדון, שהופיע ב-Journal of the National Cancer Institute משנת 2015, הראה שרק לאחת
מתוך שלוש נשים יהודיות שנשאו אחת משלוש מוטציות founder, לא היה סיפור משפחתי של
סרטן. כמו כן נמצא שנשים עם מוטציות

ב-BRCA היו בעלות רגישות לטיפול בפלטינום, וכן גרמו לגרורות לחלל הבטן (visceral), עם נתוני 10 שנות
הישרדות במחלה הדומים לאלה שמוצאים בנשים ללא מוטציות ב-BRCA.

כן נמצא על ידי Candido-dos-Reis וחב' ב-Clinical Cancer Research משנת 2015, שאחוז ההישרדות ל-10 שנים של נשים שאינן נושאות
מוטציות BRCA הוא 30%,
אחוז ההישרדות ל-10 שנים בקרב נשים נשאיות מוטציה ב-BRCA1 הוא 25%, ואילו 35% מנשים
יהודיות עם מוטציה ב-BRCA2 שורדות 10 שנים.

מהם הסימנים המקדימים לסרטן השחלות?

מחקרים עדכניים מצאו שבנשים בהן יאובחן סרטן שחלות, מוצאים בדרך כלל
מספר תסמינים עקביים, ולעתים אף לא ספציפיים כמו נפיחנות מעיים, תחושת מלאות או
איבוד תיאבון, שינויים בהרגלי מתן צואה, כאבים באגן או בבטן, הגברת תכיפות מתן
השתן או תחושת צורך דחוף להשתין, איבוד משקל בלתי מוסבר, ועייפות (Golf וחב' ב-Cancer משנת 2007, ו- Hamilton וחב' ב-British Medical
Journal  משנת 2007).

הבעיה היא שתסמינים אלה הם כלליים ושכיחים ביותר, ואין כל רמז מיידי
שבחלקם הם עלולים להיות תסמינים מוקדמים של סרטן השחלות מה שמקשה כל כך על גילוי
מוקדם של המחלה.

 תחקיר אפידמיולוגי מעמיק של
נתוני רפואת משפחה, מצביע על כך שאחת מכול שתי נשים בגילים שבין 45 ו-70 שנה
מתייעצות עם רופא המשפחה שלהם מדי שנה תוך שהן מתלוננות על תסמינים אלה (Wheatley ב-British Medical
Journal  משנת 2009, ו-Lim וחב' ב-BMC Family Practice  משנת 2014).

נתונים אלה מציבים דילמה אבחונית קשה בפני הרופא המטפל, בפרט כאשר
מדובר בשכיחות לא גבוהה של סרטן השחלות , ואמנם על פיSharma  וחב' בדו"ח על "תסמינים באבחון סרטן
השחלות" משנת 2007, רופא בריטי ממוצע רואה לפניו מטופלת עם סרטן שחלות רק אחת
מדי 3-5 שנים.

מדובר אם כן בתסמינים המאופיינים על ידי ערך ניבוי נמוך או low predictive
value. סקר בריטי גדול מצא שרק 36% מהנשים שבדיעבד אובחנו עם סרטן
השחלות, הגיעו לרופא המשפחה עם תלונות על חלק מהתסמינים המוזכרים למעלה, שלוש או
יותר פעמים לפני שאובחנה מחלתם (Lyratzopoulos וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2012).

אכן, סרטן שחלות הוא אחד מסוגי הסרטן המסווגים ככאלה ש"קשה לחשוד
בהם" במובן של הופעת תסמינים שניתן לייחס אוותם למחלה זו (Lyratzopoulos וחב' ב-Britishj
Medical Journal משנת 2014).

ניתוח ממצאים על הערוצים דרכם מגיעים לאבחון סרטן השחלות, מצביע על כך
שבשליש מהנשים הבריטיות בהן אובחן סרטן זה, האבחון נעשה באקראי במסגרת הגעה לטיפול
ביחידות טיפול נמרץ בבתי חולים. נמצא כמו כן שבנשים שאבחון סרטן שחלות נעשה אצלן
בבדיקות ביחידה לטיפול נמרץ (Elliss-Brookes וחב' ב-British Journal of Cancer משנת 2012), הממצאים לעתים קרובות הם של מיימת (ascites) בטנית,pleural effusion
 שהיא הצטברות של נוזל
(תפליט) בחלל האֶדֶר (פְּלֶאוּרַה), חסימות מעי, ורמות אלבומין נמוכות, כאשר כל
התסמינים הללו משפיעים באופן שלילי על הטיפול וסיכויי ההישרדות (Neal וחב' ב-British Journal
of Cancer  משנת 2015).

נמשיך ונדון בנתונים עדכניים על סרטן השחלות במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בו-עמי סלע.