חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

סרטן השחלות – החלבון HE4 או Human epididymal protein 4: האם סמן אמין יותר לסרטן השחלות? חלק ב`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה; פקולטה לרפואה סאקלר, ואוניברסיטת תל-אביב. 

לקריאת חלק ע’ לחץ
כאן

שילוב של מדידת HE4
ו-
CA125

Moore וחב’ הראו ש-HE4 הוא בעל רגישות מעט טובה יותר מאשר ל-CA125 בדיווח ב-Gynecol Oncol משנת 2008, וכללית קבעו Moore וחב’ ששילוב 2 המדדים
הללו מנבא טוב יותר ממאירות בשחלה מאשר שימוש יחידני בכל אחד משניהם.

חוקרים אלה מצאו ש-HE4 במיוחד עדיף בגילוי סרטן שחלות ב-stage I, כאשר רגישות זו לא גדלה
כאשר המדידה בשלב מוקדם של המחלה נעשה במשולב עם מדידת
CA125 (עפ”י Havrilesky וחב’ ב-Gynecol Oncol משנת 2008).

במחקר זה נמצא ש-HE4 הוא בעל הרגישות הגבוהה ביותר בין סדרה של סמנים כולל CA125, לגילוי של סרטן שחלות
בשלביו המוקדמים (62.4-82.7%) או בשלביו המאוחרים (74.6-92.5%).

חוקרים אלה מצאו ששילוב של 3 סמנים HE4, MMP7 ו-glycodelin לניטור סרטן השחלות, ניבא
ב-56% מהמקרים את הישנות המחלה לפני שנצפתה עלייה ברמת
CA125.

במחקר של Montagnana וחב’ שהופיע ב-J Clin Lab Anal בשנת 2009, נמצא שעקומת ROC או Receiver Operating Characteristics שנערכה בנשים בריאות ובאלו עם שאתות בשחלה,
היה ל-
HE4 שטח מתחת לעקומה (AUC) גדול משמעותית (0.99
לעומת 0.91) מזה של
CA125, כאשר הרגישות והספציפיות של HE4 נקבעו כ-98% ו-100%, בהתאמה.
Huhtinen וחב’ ב-Br J Cancer משנת 2009, מצאו שהרמות
הממוצעות של
HE4 היו גבוהות יותר משמעותית במטופלות עם סרטני השחלה או רירית הרחם,
בהשוואה לרמות מדד זה בנשים עם ציסטה של השחלה (אנדומטריומה), או באלו עם סוגים
שונים של אנדומטריוזיס.

ממצא זה מרמז לכך שמבחן HE4 עשוי לסייע בהבדלה בין שאתות בשחלה לבין ציסטות אנדומטריוטיות.
במחקרו זה בחן
Huhtinen דגימות נסיוב של 2245 נשים עם סרטן שחלה, סרטן רירית הרחם,
אנדומטריוזיס או נשים בריאות.

הבדיקה המשולבת של HE4 פלוס CA125 השיגה רגישות משופרת של 92.9% וספציפיות של 95% בהשוואה למדידת כל
אחד מ-2 מדדים האלה בנפרד (
HE4 עם רגישות של 78.6% לעומת CA125 עם רגישות של 78.6%).

רמות HE4 היו מוגברות בממאירויות של השחלה ושל האנדומטריום, אך לא
באנדומטריוזיס. רמות מוגברות של
CA125 ללא עלייה ברמת HE4 מהווה ראייה ספציפית לאנדומטריוזיס מתקדמת או לאנדומטריומה
שחלתית.

לעומת זאת, רמה מוגברת של HE4 ורמה נורמאלית של CA125, מרמזים על סרטן שחלה או סוגי סרטן אחרים, כולל סרטן רירית הרחם.

Escudero וחב’ פרסמו ב-Clinical Chemistry משנת 2011 מחקר השוואתי בו נבחנו CA125 ו-HE4 כסמנים בנשים בריאות וכן
באלו עם מחלה גינקולוגית ממארת. הבסיס למחקר זה נבע מממצאים מהם השתמע ש-
HE4 בא לביטוי גם
באדנוקרצינומה של מערכת הנשימה, של רירית הרחם ושל השד, וכן במזותליומה, ולעתים
פחות שכיחות גם בקרצינומות של מערכת העיכול, של הכליות כמו גם ב-
TCC של מערכת השתן, שלפוחית
השתן והכליות (
Galgano וחב’ ב-Mod Pathol משנת 2006, וכן Bingle וחב’ ב-Oncogene משנת 2002 ו-Drapkin וחב’ ב-Cancer Res משנת 2005).

במחקר זה נמדדו רמות CA125 ו-HE4 בדגימות נסיוב של 101 נשים בריאות, 535 מטופלות עם פתולוגיות
שפירות (מתוכם 292 נשים עם מחלות גינקולוגיות שפירות), ו-423 מטופלים עם ממאירויות
שונות (מתוכם 127 נשים עם סרטן השחלות). הסף העליון של הנורמה לגבי
CA125 במחקר זה נקבע כ-35kU/L, ואילו ל-HE4 נקבע סף עליון של 140
פיקומול/ליטר.

ריכוזי HH4 היו מוגברים בעיקר בממאירויות גינקולוגיות ובאלה של הריאות. לעומת
זאת, רמות
CA125 היו מוגברות בממאירויות רבות שאינן שחלתיות, כולל שאתות
לא-אפיתליאליות.

תוצאות מדידת השטח מתחת עקומת ROC שהתקבלו עם HE4, היו גבוהות משמעותית מאלה שהתקבלו עם CA125 בהבדלה בין מחלות שפירות
וממאירות (0.755 לעומת 0.643) וכן בהבדלה אבחונית של מחלות גינקולוגיות שפירות
וממאירות (0.874 לעומת 0.722).

מסקנות מחקר זה היו ש-HE4 הוא בעל ספציפיות אבחונית גבוהה יותר מזו של CA125, ושמדידה משולבת של שני
סמנים אלה, שיפרה את רגישות הזיהוי של סרטן השחלות בהשוואה למדידה יחידנית של כל
אחד מ-2 הסמנים, בכל שלבי המחלה והסוגים ההיסטולוגיים שלה.

יחד עם זאת מדידה משולבת של 2 הסמנים הפחיתה את הספציפיות, זאת כיוון
ששיעור התוצאות המוגברות-כזובות של
CA125 במחלות גינקולוגיות גבוה יותר בעיקר בנשים לפני גיל חידלון הווסת.

תוצאות לא נורמאליות של CA125 נמצאו ב-18.7% (54 נבדקות) עם מחלה שפירה, כאשר מדידת HE4 נתנה תוצאות בתוך תחום
הנורמה ב-52 מתוך 54 הנבדקות. ממצאים אלה תואמים את ממצאיהם של
Hellström וחב’ ב-Cancer Res משנת 2010, וכן את ממצאי Huhtinen וחב’ ב-Br J Cancer משנת 2009, ואת אלה של Montagnana וחב’ ב-J Clin Lab Anal משנת 2009.

משמעות מדידת HE4
בסרטן רירית הרחם

בדומה לסרטן השחלות, ממאירויות של רירית הרחם נוטות לפרוגנוזה רצויה
כאשר האבחון הוא מוקדם. לעומת זאת, אבחון בשלב מאוחר, כצפוי מביא לאחוז הישרדות
לתקופה של 5 שנים.

יחד עם זאת, הופעת תסמינים בשלבים מוקדמים של ממאירות זו, כולל דימומים
בנשים בגיל חידלון הווסת, בדרך כלל מאפשר אבחון כבר ב-
Stage I בערך ב-70% ממקרי סרטן
רירית הרחם.

נכון להיום, הישנות של סרטן רירית הרחם מתגלה על ידי הופעת תסמינים
קליניים וטכניקות הדמיה, אך אלה באופן כללי מביאים לזיהוי מצבים מתקדמים של המחלה.
השימוש במדד
CA125 לגילוי הישנות סרטן רירית הרחם מביא לגילוי שלבים מתקדמים של
המחלה, שכן רק ב-10-20% מהנשים ב-
stage I וב-25% מבין הנשים עם הישנות בלתי תסמינית של המחלה ערכי CA125 יימצאו מוגברים
(עפ”י
Duk וחב’ ב-Am J Obstet Gynecol משנת 1986; Sood וחב’ ב-Obstet Gynecol משנת 1997; Vuento וחב’ ב-Gynecol Oncol משנת 1997; Ginath וחב’ ב-Int J Gynecol
Cancer
משנת 2002; Hsieh וחב’ ב-Gynecol Oncol משנת 2002 ו-Powel וחב’ ב-J Reprod Med משנת 2005).

רק מספר מוגבל של קבוצות מחקר החלו לבחון את יעילות HE4 כסמן בנסיוב לממאירות של
רירית הרחם, ומהם נובע שלמדד זה יש ערך מבטיח בגילוי סרטן זה.
Moore וחב’ב-Gynecol Oncol משנת 2008, מדדו דגימות
נסיוב של נשים עם אדנוקרצינומה של ה-
endometrioid לפני ניתוח, עם ביקורת של נשים בריאות בגיל
חידלון הווסת.

נמדדו רמות HE4 ,CA72-4 ,soluble mesothelin-related peptide ו-CA125. התוצאות הצביעו שכמדד יחיד, יש ל-HE4 יתרון על פני המדדים
האחרים ללא קשר

ל-stage של המחלה.

ערכי השטח מתחת לעקומת ROC עבור HE4 כסמן יחיד היו גבוהים יותר מאלה של כל הסמנים האחרים שנחקרו ב-stage I ו-stage II-IV שנקבעו כ-76.7 ו-83.6,
בהתאמה.

הרגישות במדידת HE4 הייתה אף היא הגבוהה ביותר בהשוואה לכל הסמנים האחרים, ללא קשר ל-stage של המחלה (רגישות של
48.4% לגבי
stage I ושל 71.4% לגבי stage II-IV. הוספת מדידה של CA125 לזו של HE4 הגבירה משמעותית את הרגישות בהשוואה לזו שהושגה עם CA125 כסמן יחיד (50.1% לעומת
24.6%).

השילוב של 2 הסמנים CA125 ו-HE4 היה בעל יתרון בהתאם למדד ROC-AUC בהשוואה למדידה של HE4 בלבד לגבי stage II-IV של המחלה (86.6 לעומת
83.6), אך היה חסר יתרון בהשוואה למדידה יחידנית של
HE4 ב-stage I של המחלה. נתונים אלה
מצביעים על
HE4 כסמן המדויק והרגיש ביותר של סרטן רירית הרחם.

ריכוזי HE4
בדלף לנוזל הפריטונאלי בתרחישים ממאירים או במחלות שחלה שפירות

במחקר של Chudecka-Glaz וחב’ ב-J Ovarian Res נבחן הסמן HE4 בנוזל פריטונאלי במחלות שונות של מערכת הרבייה הנקבית. גויסו
למחקר 139 נשים, מהן 40 עם סרטן שחלות, 82 עם מחלה שפירה של השחלות, ו-17 עם
ממאירויות אחרות.

רמת HE4 נמדדה בנסיוב. בנוזל הפריטונאלי, כמו גם בנוזל מציסטות שחלתיות או
מהשאת השחלתית.

על פי ממצאי מחקר זה לא נמצאו הבדלים משמעותיים סטטיסטית בין שתי
קבוצות הנשים הראשונות, על פי הממצאים הבאים: בקבוצת הנשים עם סרטן השחלות ריכוז
HE4 בנוזל הפריטונאום היה
בממוצע 3.32 ננומול/ליטר, ריכוזו בקבוצת הנשים עם מחלה שפירה של השחלות היה 2.15
ננומול/ליטר בממוצע, ואילו ריכוזו הממוצע של
HE4 בקבוצת הנשים עם
ממאירויות באיברים שאינם קשורים ישירות למערכת הרבייה הנשית נקבע כ-0.68
ננומול/ליטר. בין הקבוצה הראשונה והשנייה לא נמצא הבדל מובהק (
p=0.206), ההבדל בין הקבוצה
הראשונה והשלישית אף הוא לא היה משמעותי במיוחד (
p=0.06), וכן לא היה הבדל
משמעותי במיוחד בין רמת
HE4 בקבוצות השנייה והשלישית. בקבוצת הנשים עם סרטן השחלות, לא נמצאו
הבדלים ברמת
HE4 בנוזל הפריטונאלי ללא קשר ל-stage, ל-grade או לנוכחות של תאים
סרטניים ולמידת התפשטות תאים אלה לפריטונאום. נראה אם כן מתוצאות מחקר זה
שהפריטונאום אינו יכול לשמש למדידת
HE4 למטרה אבחונית או למטרת ניטור סרטן השחלות.

רמות HE4 נוטות להיות גבוהות יתר בנשים מבוגרות יותר, או
בנשים בהם המחזור הופיע בגיל מבוגר יחסית, ועל פי
Urban וחב’ ב-Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev
משנת 2012, רמה ממוצעת של HE4 בנשים בריאות בגיל 30 שנה הוא 41.4 פיקומול’/ליטר, והיא עולה לרמה
ממוצעת של 82.1 פיקומול’/ליטר בגיל 80 שנה.

תוצאות כזובות של רמת HE4 עלולות להתקבל בדגימות נסיוב בהן יש נוגדנים אוטו-אימוניים, או
נוגדנים הטרופיליים כנגד אימונוגלובולינים של עכברים.

רמות HE4 בתוך התחום הנורמאלי אינן שוללות ממאירות, לכן אין להשתמש במדד זה
כבדיקת סריקה לגילוי סרטן השחלות. כמו כן אין להשתמש במדידת
HE4 בנבדקות עם mucinous
ovarian cancer
או עם germ-free ovarin cancer.

השיטה המקובלת למדידת HE4 היא ELISA. אין ליטול דגימת דם ממטופלים המקבלים ביוטין במינון גבוה (מעל 5
מיליגרם ליום), עד שחלפו לפחות 8 שעות מנטילת הביוטין האחרונה.

ביוני 2008 אישר ה-FDA את הערכה של Fujirebio Diagnostics משוודיה, למדידת HE4. במרס 2010 פיתחה חברת Abbott Diagnostics, UK ביחד עם Fujirebio
Diagnostics
את ערכת ARCHITECT HE4 לבדידה אוטומטית של סמן זה, גרסה שאושרה על ידי ה-FDA.

סמן זה, HE4, עדיין לא זכה להכרה ואימוץ על ידי הממסד הרפואי, ונצטרך להמתין
לעוד ניסויים ופרסומים על סגולותיו. אך אם יסתבר שהוא אכן יותר ספציפי מהסמן
הנוכחי-
CA125, יש בכך בשורה של ממש.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים