סרטן השחלות – אישה בורחת מבשורה: מאמץ מחקרי לפיתוח חיסון יעיל לסרטן השחלות.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אכן הבשורה של אישה שאובחן אצלה סרטן השחלות היא במקרים רבים בשורת
איוב. סוג זה של סרטן, הוא מהמתעתעים ביותר, שכן בשלביו המוקדמים אינו מעורר חשד
ותסמיניו רדומים, וכאשר מופיעים תסמיניו האופייניים, המחלה כבר בשלב מתקדם,
ובמקרים רבים בלתי הפיך.

דיווחים מהאביב האחרון על אודות חיסון מבטיח כנגד סרטן השחלות, עוררו
תקווה בקרב נשים עם אבחון מחלה זו, המטופלות במרכז הניו-יורקי לחקר הסרטן Memorial Sloan Kettering.
האונקולוג Dimitry Zamarin
תאר הסתערות של עשרות נשים עם סרטן שחלות שהתדפקו על דלת משרדו לבקש להיות מחוסנות
עם התרכיב האמור, שמא זה יצליח לבלום אצלן את התקדמות המחלה.
תגובתו לאותן נשים הייתה שכצפוי יש להיות זהירים מאוד באשר לפירוש תוצאות הניסוי
שכלל מדגם מצומצם של 25 נשים. אכן, פיתוחו של החיסון המדובר נמצא בשלביו הראשונים
ועשרות ניסויים יוצאים לדרך בניסיון לרתום את מערכת החיסון להילחם בתאים
הסרטניים. 

ואף כי הדברים אמנם בראשיתם, במבט לעתיד יש שמץ של אופטימיות. לאחר
דורות של אכזבה, חוקרים כמו Odunski איש מרכז הסרטן Roswell Park ב-Buffalo
ורבים אחרים, מלטשים את הטכניקות הנועדות לאתר חיסון אפקטיבי ובטיחותי להכות בסרטן
השחלות. הגישה המאחדת חוקרים אלה היא למתן טיפול משולב בתרכיב החיסוני שיינתן ביחד
עם מעכבי checkpoint.

הגישה האימונוגנטית: מאז שנת 2014 אושרו ארבע תרפיות ממוקדות מטרה
לטיפול בסרטן השחלות: rucaparib ,bevacizumab, olaparib
ו-niraparib,
אך תוצאות מוצלחות של טיפולים בתכשירים אלה היו בהחלט חמקמקות.
כאמור האבחון של סרטן השחלות מתבצע לרוב בשלב מחלה מתקדם, ועל פי הערכה כ-60-85%
מהמטופלות עם הסוג השכיח ביותר של המחלה, סרטן השחלות האפיתליאלי, תחווינה הישנות
התסמינים לאחר שסיימו את שלב הטיפולים הראשוני.
על פי Kandalaft "כאשר
המחלה חוזרת- השמיים מקדירים". שיעור ההישרדות של 5 שנים לכל סוגי סרטן
השחלות הוא בערך 47%, שהוא השיעור הנמוך ביותר בין כל סוגי הממאירויות
הגינקולוגיות כולל סרטן הנרתיק.
בשנת 2018, על פי הערכה תאובחנה 22,240 נשים בארה"ב עם סרטן השחלות, ו-14,070
תמותנה במחלה.   

סטטיסטיקות אלו, מחזקות את הצורך לתרפיות חדשות להתמודד עם מחלה זו,
ובעיקר הצורך לפתח שיטות שיכולות לנצל את האימונוגנטיקה של הגידול.
George Coukos, אימונולוג השותף למחקר
של Kandalaft,
עמד בראש מחקר לפני למעלה מעשור, שהראה ש-55% מתוך 186 דגימות של סרטן השחלות
הכילו תאי T,
וכן נמצא שהנוכחות של תאי-Tהייתה במתאם עם שיפורים בהישרדות עם מחלה זו.
בשלב זה התחזקה ההשערה, שלא רק מלנומה היא מחלה סרטנית אימונוגנטית, אם כי האתגר
הגדול הוא בבחירת האנטיגנים בתאי השחלה כנגדם יש להפעיל את המנגנון החיסוני.

נכון להיום התרכיבים ששימשו לטיפול בסרטן השחלות התמקדות בעיקר על מה
שנהוג לכנות "shared antigens"
והתרכיבים כנגד אותם אנטיגנים משותפים, הגיבו כנגד אנטיגן בודד המשותף לנשים רבות
עם סרטן השחלות. אך חלק מהחיסונים עם אנטיגן ספציפי אינם מעוררים בגוף תגובה
חיסונית חזקה, כיוון שהאנטיגן כנגדו הם מגיבים מופיע ברקמות נוספות בגוף.
לכן החוקרים Coukos, Kandalaft וחבריהם באירופה וכן משתפי הפעולה איתם בבית הספר לרפואה
באוניברסיטת פנסילבניה, החליטו על גישה שונה. הם פיתחו טכניקה בה השתמשו בתאי סרטן
שלמים ולאו דווקא באנטיגן בודד מתאי סרטן השחלות, במטרה לייצר תגובה חיסונית נרחבת
יותר.
התרכיב "האישי" נוצר על ידי המסה של תאי סרטן שחלות מחומצנים הנלקחים
ממטופלת ספציפית, ומציגים את החומר המומס (lysate) לתאים דנדריטים אוטולוגיים שנלקחו מאותה מטופלת, ואלה מוזרקים
לתוך בלוטות הלימפה שלה. שם התאים הדנדריטים מציגים את האנטיגנים של סרטן השחלות
לתאי T, המגויסים כנגד תאי
הסרטן.   

להזכירכם,  תאים דנדריטיים הם תאי דם לבנים המתווכים בין
מערכת החיסון המורשת (innate)
לבין מערכת החיסון הנרכשת (acquired). התאים האלה אחראים לאסוף אנטיגנים של פתוגנים שונים ולהציגם
בפני הלימפוציטים,  כדי לשפעל את התאים הללו ולגרום להם להפריש נוגדנים נגד
הפולשים. גילוי תאים אלה על ידי Ralph Steinman באוניברסיטת רוקפלר, זיכתה אותו בפרס נובל לרפואה לשנת 2011.

במאמר שפרסמו Kandalaft וחב' ב-Science Translation Medicine באפריל 2018, תואר ניסוי בו השתתפו 25 נשים עם סרטן שחלות בשלבים III ו-IV של המחלה, שטופלו קודם
לכן על ידי ניתוחים וכימותרפיה, וטופלו כעת על ידי מספר מינונים של התרכיב האישי.
בנשים אלה הגידולים שהוסרו בניתוחים נשמרו בקור, כדי שתהיה אפשרות להפיק מהם עוד
תאים סרטניים במקרה שיהיה צורך בהכנת תרכיב נוסף לטיפולי המשך. 

תוצאו ניסוי זה היו כדלקמן: ב-11 מתוך 25 הנשים שהשתתפו בניסוי התקבלה
תגובה של תאי T
לתרכיב, לאחר שנתיים של מעקב, ההישרדות הייתה של 100% בקרב אותן 11 נשים עם תגובת
תאי-T, בהשוואה להישרדות של 25%
בקרב 14 הנשים בהם לא הייתה תגובה כזו.
ההישרדות הכללית הייתה משמעותית גבוהה יותר בקרב מטופלות שקיבלו את התרכיב האישי
במשולב עם 2 תכשירים כימותרפיים-bevacizumab החוסם את אספקת הדם לגידול הסרטני, ו-cyclophosphamide המעכב חלוקת תאים, כל זאת
בהשוואה לנשים באותו מרכז רפואי שלא הצטרפו לניסוי וטופלו רק על ידי ניתוח וכן
בטיפולים כימותרפיים עם 2 התכשירים האמורים. 

יחד עם זאת, על פי Kandalaft, הצימוק האמיתי בניסוי זה התבטא בכך שהתרכיב האישי לא רק הישרה
תגובה של תאי T
כנגד הגידול, אלא בכך שתאי T זיהו אנטיגנים חדשים על פני שטח הפנים של תאים סרטניים במספר
מטופלות. מוטציות גנטיות בכל גידול סרטני במטופלת אינדיבידואלית, מביאות ליצירת
אנטיגנים חדשים (neoantigens)
שאינם נמצאים ברקמות אחרות שאינן סרטניות בגוף.
כיוון שנאו-אנטיגנים אלה לא היו מוכרים למערכת החיסון כאנטיגנים עצמיים או "self antigens"', הם מסוגלים לעורר
תגובה חיסונית נמרצת של תאי-T כנגדם. הרציונל מאחורי גישה זו הוא שעל ידי הצגת תאי הגידול
בשלמותם לתאים הדנדריטים, ניתן לצפות שמערכת החיסון של הגוף תזהה כל אנטיגן סרטני,
אנטיגנים ידועים ובלתי ידועים, אנטיגנים חדשים, ואנטיגנים משותפים (shared antigens), מה שעשוי להגביר את
התגובה החיסונית כנגד התאים הסרטניים. 

לא רק שהתרכיב המדובר גורם לתאי-T לפגוע במגוון רחב של
אנטיגנים סרטניים, אלא גם פעולה זו פשוטה יותר ופחות יקרה משיטות אחרות המשמשות
לפיתוח תרכיבים "נאו-אנטיגניים" שעלות פיתוחם הגיעה למאות מיליוני
דולרים.
תרכיבים "נאו-אנטיגניים" עוררו התלהבות רבה בשנים האחרונות בגלל היותם ייִחוּדִיים
לגידול של כל אישה חולה בסרטן השחלות כשלעצמה, נאו-אנטיגנים נחשבים כלים אידיאליים
לאימונו-תרפיה.
יחד עם זאת, פיתוח תרכיבים אלה הוא תהליך המחייב מאמץ מעבדתי אינטנסיבי, בו כרוכים
ריצוף של ה-DNA
של הגידול לזיהוי המוטציות שחלו בו, ושימוש באלגוריתם ממוחשב כדי לנבא איזה
פפטידים נאו-אנטיגניים ייקשרו למולקולות ה-MHC (או  major
histocompatibility complex כדי לחולל
תגובת תאי T.
לאחר זיהוי אותם פפטידים, מסנתזים ומזריקים אותם כתרכיב לבלוטות הלימפה.

במחקר קטן בו שותפו מטופלים מאובחנים עם מלנומה, דווחו בעלי המחקר
שטכנולוגיית נאו-אנטיגן היא ישימה, בטיחותית ומחוללת תגובה חיסונית. תרכיב זה הביא
להופעת תאי-T
שהיו מכוונים כנגד נאו-אנטיגנים ספציפיים למטופלים השונים, ומנעו הִשָּׁנוּת המחלה
לתקופה של לפחות 25 חודשים בחלק ממשתתפי המחקר.
אחד היתרונות של טכנולוגיית התרכיב הנאו-אנטיגני, נעוצה בכך שכאשר הפפטידים
מסונתזים, קיימת אספקה נצחית שלהם לשימושים עתידיים.

האונקולוג Odunsi מ-Buffalo אומר שבראייה כללית
הפיתוח של תרכיבים כנגד סרטן נופל לתוך 3 קטגוריות. הגישה של המסה של הגידול
בשלמותו, ותרכיבים נאו-אנטיגניים מהווים יחדיו 2 מתוך שלושת הגישות, בעוד שגישת
התרכיב של shared antigen
היא הגישה השלישית.
למרות הנטייה המתחזקת של תרכיבים אישיים, מחקרו של Odunsi דווקא
התמקד ב- shared antigenהידוע כ-NY-ESO-1.

אנטיגן אחרון זה מופיע במספר צורות של סרטן, וכן ברקמות כמו האשכים והשלייה, אך
אינו ניתן לגילוי על ידי תאי-T כיוון שרקמות אלו אינן מבטאות את מולקולות MHC. לכן, אנטיגנים דוגמת NY-ESO-1 נחשבות על ידי מערכת
החיסון כ"זרות", ומהווים יוצאי-דופן מהכלל לפיו shared antigens אינם מעוררים תגובה
חיסונית חזקה.
על פי ,Odunsi אנטיגן NY-ESO-1 הוא אנטיגן
סרטני אימונוגני ביותר וביכולתו לגרות תגובות של תאי T כנגד האנטיגנים CD8 ,CD4 וכנגד תאי B, ואכן יש  רמזים לכך שהזרקת אנטיגן זה הביאה תועלת
למטופלים חולי סרטן אחדים.  

במחקר שהתפרסם בשנת 2017, השתתפו 1,002 נשים עם סרטן השחלות, ו-Odunsi ואנשיו מצאו את האנטיגן NY-ESO-1 בגידול הסרטני ב-41%
מתוכן.
המחקר מצא שמערכת החיסון פגעה בתאי הסרטן שביטאו את NY-ESO-1, ואף סייעה לשגשוג תאי
סרטן שלא ביטאו NY-ESO-1.
יתרה מכך, מתילציה של DNA
נמצאה כגורם מרכזי המדכא את הביטוי של NY-ESO-1 בתאי הסרטן. למעשה, מחקרו של Odunsi מצא שנשים בהן היה ביטוי
של NY-ESO-1
סבלו ממחלת סרטן שחלות אגרסיבית יותר מאשר נשים בהם אנטיגן זה לא בא לביטוי.
כדי להתגבר על מחסומים אלה, Odunsi כלל בתרכיב שלו מעכב של מתילציית DNA, הידוע כ-SGI-110, זאת על מנת לכפות את
הביטוי של NY-ESO-1,
ועל ידי כך להפוך את תאי סרטן השחלות לגריינים יעילים יותר של תאי-T, שיוכלו לזהות את תאי
סרטן אלה ביתר קלות.

בין 408 נשים במחקר זה שתאי הסרטן שלהן ביטאו את NY-ESO-1, 68 נשים טופלו על ידי
התרכיב. נשים אחרונות אלו היו בעלות הישרדות לפרק זמן של 75.3 חודשים בממוצע, זאת
בהשוואה לפרקי הישרדות של 38 חודשים בממוצע בקרב נשים המבטאות NY-ESO-1 שלא טופלו בתרכיב,
ובהשוואה לפרקי הישרדות ממוצעת של 50 חודש בקרב נשים שתאי הסרטן שלהן לא ביטאו
אנטיגן זה.

תרכיבים ומעכבי checkpoint:
עדיין מוקדם מדי לנסח אסטרטגיות טיפוליות ספציפיות עם תרכיבים בסרטן השחלות. יש
צורך בניסויים אקראיים עם מספר גדול בהרבה של נשים חולות סרטן שחלות.
יחד עם זאת, הולך וגדל מספרם של מומחים בתחום, המאמינים שהתרכיבים המתוארים בשילוב
עם מעכבי checkpoint
הם בעלי פוטנציאל קליני. על ידי דיכוי של קולטנים המסוגלים לדכא את התגובה
החיסונית (שזו פעילות מעכבי checkpoint), ניתן להגביר את תגובת תאי-T כנגד תאי הסרטן.
בעצם הימים האלה, Odunsi
וצוותו מגייסים נשים עם סרטן שחלות עמיד לטיפולים כימותרפיים עם platinum, לניסוי phase 2, בו חולקו נשים אלו
באקראי ל-3 קבוצות: חלקן תטופלנה עם מעכב checkpoint
בלבד, חלקן תטופלנה במשולב עם מעכב checkpoint ו-SGI-110, וחלקן תטופלנה במשולב עם
SGI-110 ותרכיב NY-ESO-1. נראה אם כן שרתימת מערכת
החיסון לפגיעה בתאי סרטן השחלות, נמצאת בעיצומה, כן גם ניסויים קליניים רבים ברוח
זו.

נקווה שבכך תושג פריצת דרך כלשהי, ונשים רבות תינצלנה מהתחזית הקודרת.
                                       

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.