סרטן הקרצינואיד (carcinoid tumor), שהוא נדיר יחסית ובעל מהלך איטי ומאוד אופייני

סרטן הקרצינואיד (carcinoid tumor), שהוא נדיר יחסית ובעל מהלך איטי ומאוד אופייני.
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כל אימת שאדם בגיל של 50 עד 60 שנה לוקה בתופעה של הסמקה מאוד בולטת (flushing) בעיקר באזור הראש והצוואר, והוא אינו מוחזק בדרך כלל כמכור לאלכוהול שמקובל כמעורר הסמקה, יברר הרופא שמא מדובר בסרטן קרצינואידי. תסמינים אחרים שעלולים להתלוות להתרחשות כזו, מתבטאים בגוון כחלחל של העור (ציאנוזיס), ולעתים עוויתות באזור הבטן, וכן חסימות מעי, ולעומתם לעתים שלשלים מימיים "מתפרצים", נזק לצידו הימני של הלב או אי ספיקת לב, האטה בקצב הלב או לחץ-דם נמוך. שׂאתוֹת הקרצינואיד נדירות יחסית, והן מתחילות את התפתחותן בתאי המערכת הנוירו-אנדוקרינית, דהינו תאים מפרישי הורמונים הממוקמים בדרך כלל בשכבה הרירית בדופן המעי הדק, או בלבלב, אך לעתים גם בשחלות, אשכים או הריאות.
השאת קרצינואידית עלולה להתחיל התפתחותה משלושה אתרים עיקריים: קרצינואיד של קדמת המעי עלול להתחיל בריאות, בסמפונות, או בקיבה; קרצינואיד של אמצע המעי מתחילים דרכם במעי הדק, בתוספתן, או בחלק המעי הגס הקרוב למעי הדק; קרצינואיד של אחורי המעי מתחיל בחלק המרוחק של המעי הגס או בפי הטבעת. התוספתן הוא האתר השכיח ביותר כמקור לגידול קרצינואידי, ואחריו מבחינת השכיחות פי הטבעת, המעי העקום (ileum), הריאות, הסמפונות והקיבה.

הנתונים האפידמיולוגיים מאז 1990, מצביעים על כך שבעוד סרטן קרצינואיד של המעי הגס מתחיל בדרך כלל לא לפני גיל 70 שנה, הרי דווקא הקרצינואיד של התוספתן מקדים להופיע באופן יחסי בגילאי 40 עד 50 שנה. האתגר האבחוני של שאתות קרצינואידיות אינו פשוט, שכן בתקופה הראשונה להופעתן הן בדרך כלל נטולות תסמינים מחשידים, אך לקושי באבחון תורמת גם נדירותם: בארה"ב שכיחותם 1-2 מקרים לכל 100 אלף, וכן גם קצב התקדמותם האיטי עלול להסוות מקרים שאינם מגיעים כלל לידי אבחון. שכיחותם בנשים (55%) מעט גבוהה יותר מאשר בגברים.
מעקב של 50 שנה אחר 13,715 מקרי קרצינואיד שהתפרסם ב-2003 ב-Cancer, מצביע בברור על כך שבמהלך 30 השנים האחרונות, עלה מספר מקרי הקרצינואיד המאובחנים, כאשר בשני שליש מהמקרים תוחלת החיים לאחר האבחון היא כ-5 שנים, בלי קשר למיקומו הראשוני של הגידול. הפּרוגנוזה של גידולי קרצינואיד תלויה אמנם ברקמת המוצא של הגידול, אך ההערכה בעשרות השנים האחרונות שקרצינואיד הוא גידול אגרסיבי יותר, ממה שהיה מוערך ומקובל במחצית המאה הקודמת.

יצוין שברבים מהמקרים אבחון קרצינואיד נעשה באקראי בעת ניתוחים למטרות אחרות כגון הרחקת התוספתן או ניתוח במקרים של דלקת חריפה של בלוטת הלבלב, ניתוחי חרום לפתיחת חסימת מעי וכן בברור מחלות מערכת הרבייה בנשים. האבחונים מתעכבים בדרך כלל שכן התסמינים הראשונים מעט עמומים ובלתי ספציפיים, ומתייחסים לממצאים ממוקדים באיבר בו הם מתגלים. מקובל שמשך הזמן הממוצע החולף מהופעת התסמינים הראשוניים ועד לאבחון הסופי הוא למעלה מ-9 שנים, בהחלט פרק זמן ארוך מהמקובל לגבי רוב סוגי הסרטן האחרים. ניכרת רבגוניות רבה באשר לנוכחות תהליך גרורתי בעת אבחונם של סוגי הקרצינואיד השונים: כך למשל ברוב המקרים של אבחון קרצינואיד של פי הטבעת בעקבות תלונות על דימום רקטאלי או עצירוּת, יימצא גידול מקומי בקוטר שמעל 2 ס"מ ללא גרורות. לעומת זאת, ברוב המקרים של קרצינואיד ממקור המעי הדק או הגס יימצאו כבר גרורות לבלוטות הלימפה או לכבד, כאשר בקרצינואידים של הקיבה, התוספתן, והריאות או הסמפונות, אחוז המקרים עם גרורות בשעת האבחון קטן מ-10%.

התסמונת הקרצינואידית: הוזכר כבר הקושי באבחון מוקדם של גידול קרצינואידי, שכן התסמינים האופייניים כהסמקה, שלשולים והתופעות הקרדיאליות אינם מתרחשים אלא אם כן כבר נשלחו גרורות לכבד או לריאות. תסמינים אלה בדרך כלל מחריפים בשתיית אלכוהול או באכילת גבינות העובש ה"כחולות" כגון רוֹקפוֹר או קמבּוֹזוֹלה או אפילו שוקולדה, העתירות בתיראמין (tyramine). גידולים קרצינואידים מפרישים כמות ניכרת של נוירופפטידים ואמינים כגון סרוטונין, ברדיקינין, היסטמין, פרוסטאגלנדינים, kallikrein, גסטרין, וכן את הפפטיד הקצר הידוע כ-subsatnce P. חומרים אלה מופרשים בגוף במצב פיסיולוגי תקין בכמויות קטנות ומבוקרות, וחשיבותם בוויסות מערכות מטבוליות שונות בגוף. אך כאשר חומרים אלה מופרשים באופן מופרז יופיעו חלק מהתסמינים הקרצינואידים. מכל אלה החומר השולט ביותר הוא ההורמון סרוטונין, שכאשר הוא מופרש בכמות ניכרת בדם, הוא מביא לגירוי של שרירים חלקים מה שמגביר "פעילות מעיים", מביא לכיווץ הסמפונות, וכן כיווץ כלי-דם ואיגוּר טסיות הדם. המטבוליט או תוצר הפרוק העיקרי של סרוטונין, הוא החומר האבחוני החשוב המכונה 5-HIAA או 5 hydroxyindoleacetic acid, המופרש בשתן.

כאן אנו מגיעים להסבר התופעה לפיה תסמונת הקרצינואידית באה לביטוי רק בכ-10% מכלל אלה עם גידול קרצינואידי. כאשר גידול זה המתפתח במערכת העיכול, משתחררים ממנו אותם נוירופפטידים ואמינים שהוזכרו, ואלה מגיעים באופן ישיר לכבד, שם הם מתפרקים ונהרסים על ידי אנזימים. לכן, בתסריט כזה אין הופעה של תסמונת קרצינואידית, שכן החומרים הביו-פעילים נהרסים כאמור בעיקר
בכבד או אף בריאות באופן חלקי. לעומת זאת, כאשר יש תהליך גרורתי של הגידול הקרצינואידי, גרורות אלה משחררות את אותם חומרים פעילים ישירות לדם או קודם שהגיעו לכבד או לריאות, ובכך גורמים החומרים הללו לתסמינים האופייניים. כאשר מקורו של הגידול הקרצינואידי בריאות או בשחלות, יופיעו גם כן תסמינים, שכן החומרים ההורמונאליים והפפטידים הפעילים המשתחררים מהם מגיעים ישירות לדם, תוך עקיפת הכבד, וכך מתחוללים התסמינים. לא ברור בדיוק מי מאותם חומרים המופרשים מגידולים קרצינואידים גורמים לתופעת ההסמקה. נראה שהשלשולים המרובים נגרמים מריכוז יתר של סרוטונין בגוף המכווץ את השרירים סביב המעיים, ונראה שסרוטונין וגם ברדיקינין אחראים לתופעת כיווץ הסמפונות הבאה לביטוי בנשימה כבדה, גניחתית.

רמות גבוהות של סרוטונין אחראיות גם למחלת שסתומים בצידו הימני של הלב, שהיא סיבוך המופיע מאוחר יחסית בחולים אלה, ואמנם באחרונים רמות סרוטונין בדם, וכן רמת הנגזרת שלו 5-HIAA בשתן גבוהה יותר מאשר בחולים עם תסמינים קרצינואידיים אחרים. במצב זה תהליך של לייפת (fibrosis) מביא לעיבוי ואי-ספיקה או היצרות ( tricuspid stenosis) של המסתם התלת-צניפי מה שמביא לעומס על צידו הימני של הלב. מסתמי הצד השמאלי של הלה נפגעים פחות, כיוון שסרוטונין עובר חילוף חומרים ופירוק בריאות בטרם הגיעו לצד השמאלי של הלב.

אבחון המחלה: כמו כל מחלה סרטנית, בה ניתן לעתים באמצעי הדמייה לגלות את הגידול הראשוני במקום היווצרוֹ, או אף את גרורותיו בשלב מחלה מתקדם, גם בגידול קרצינואידי ניתן להיעזר בצילומי רנטגן, טומוגרפיה ממוחשבת (CT) עם בּריוּם כחומר תנגודת, הדמיית תהודה מגנטית (MRI). בדיקת המעבדה השולטת והמשמעותית ביותר, היא מדידת רמת המטבוליט של סרוטונין -5-HIAA בשתן, וזאת כיוון שמדידה ישירה של רמת סרוטונין בדם אינה אמינה בשל אי יציבותו של סרוטונין והחשש מהופעת תוצאה נמוכה כזובה (false-negative). רצוי לבצע את המדידה באיסוף שתן של 24 שעות, כאשר לכלי האיסוף מוסיפים מראש אבקת חומצה בּוֹרית, כדי להחמיץ את השתן ובכך לשמור על יציבות החומר הנבדק, 5-HIAA.
יש להקפיד כאשר מתכננים איסוף שתן לבדיקה זו, להימנע משך שלושה ימים שלפני נתינת השתן, מצריכת סוגי מזון עתירים בסרוטונין דוגמת עגבניות, בננות, אבוקדו, שזיפים, אננס חצילים ואגוזים. רמת 5-HIAA נורמאלית בשתן של מבוגרים היא 2-6 מיליגרם לאיסוף שתן של 24 שעות.

ממש לאחרונה החלו מודדים במעבדה עוד מדד אחד בנסיוב הדם לאשש אפשרות של קרצינואיד, ומדד זה הוא החלבון CgA או Chromogranin A, שהוא החלבון החשוב במשפחת הגרנינים, שהם גליקופרוטאינים הבאים לביטוי בכל התאים הנוירו-אנדוקריניים. במאמר שהתפרסם בשנת 2005 בכתב העת Gut, ממליצים למדוד רמת CgA בדמם של חשודים לקרצינואיד, אך מוקדם עדיין להעריך אם מדד זה יתגלה כמדד אבחוני חשוב בקרצינואידים כמו שהוא משמש מדד אבחוני לגבי סרטן הערמונית.
יצוין שמדידת רמת CgA בדם לאבחון קרצינואיד היא בעלת סגוליוּת (ספציפיות) גבוהה יחסית של כמעט 95% וכן בעלת דרגת רגישות בזיהוי גידול קרצינואיד המגיעה לכ-80%.

שיטות גרעיניות (איזוטופיות) לאבחון גידולים קרצינואידים: בשנת 2004 התפרסמה בביטאון אגודת הרנטגנאים בארה"ב גישה חדשה לאיתור גידולים אלה, תוך שימוש בחומר MIBG או meta-iodobenzylguanine שהוא חומר אנלוגי במבנהו להורמון נור-אדרנלין, ועל ידי סימון מולקולת MIBG המכילה יוד בעזרת יוד רדיואקטיבי, ניתן לאתר שׂאת נוירו-אנדוקרינית דוגמת קרצינואיד. בשנת 2004 התפרסמו ראיות ליעילות של שימוש בשיטת PET או positron emission tomography לאבחון גידול קרצינואיד. גישה ותיקה ומקובלת יותר מתבססת על העובדה ש-90% ומעלה מבין הקרצינואידים מכילים קולטנים (receptors) להורמון סוֹמָטוסְטָטין. לכן משתמשים בחומר octreotide הזהה במבנהו לסומטוסטטין, ומסמנים אותו באיזוטופ הרדיו-אקטיבי indium-111, וכך מגלים גידולים קרצינואידים ברגישות שמעל 90%. שיטה זו ידועה כ-Octreoscan.

במטופלים בהם אובחן גידול קרצינואיד במערכת העיכול, מקנן תמיד החשש על הופעה מאוחרת של גידול נוסף באזור זה. אכן לפי דיווחים שונים השכיחות של הופעת קרצינואיד משני נעה בין 12 עד 46 מכלל המקרים, אם כי הממוצע של הסקרים השונים נקבע כ-17%. דווקא הגדול המשניים מראים אגרסיביות רבה יותר, והם סיבה שכיחה לתמותה בטווח זמן קצר יחסית. סקירה משנת 2000 ב-Journal of Surgical Oncology, מצביעה על מערכת העיכול, מערכת אברי המין והריאות כאתרים בהם הופעת גידול קרצינואיד משני היא הנפוצה ביותר.

הטיפולים בגידול קרצינואיד: בסוג ממאירות זו ההחלטה לגבי סוג הטיפול יחסית מורכבת, והיא נקבעת רבות על פי מיקום הגידול הראשוני, והאם גידול זה כבר שלח גרורות. כאשר הגידול הקרצינואידי עדיין מוגבל לרקמות כגון ריאות, תוספתן, פי-הטבעת או המעי הדק, מתבצעת כריתה ניתוחית של הגידול. אם הגרורה לכבד שולטת, ברוב המקרים ניתוח לא ישיג את מבוקשו ואז מטפלים בעזרת אנאלוגים רדיואקטיביים של ההורמון סומטוסטטין שעל ידי הקשרם לקולטנים על פני התאים הממאירים, הם פוגעים בהם. לחילופין יש המעדיפים חסימה חלקית (embolization) או יצירת קשר (ligation) של עורק הכבד כדי לעכב מעבר תאים סרטניים דרכו, אך ניתוחים מורכבים אלה תוצאותיהם שנויות במחלוקת. ב
מקרים של תהליך גרורתי סיסטמי מטפלים לעתים בכימותרפיה בעזרת שילוב של 5-פלורואורציל, סטרפטוזוקין, ויש אף המוסיפים לעתים דוקסורוביצין, אם כי יעילותו של טיפול כימותרפי בגידולים קרצינואידים מוגבלת בדרך כלל. טיפולים מקובלים נוספים הם בעזרת אנאלוֹג של סומטוסטטין שכבר הוזכר,octreotide הידוע גם כ-Sandostatin, וכן מטפלים בעזרת אינטרפרון אלפא. חומרים אחרים לצמצום ממדי הגידול אותם ניסו הם אפלורניתין או אף טמוקסיפן. לאחרונה יש דיווחים על טיפולים בקרצינואיד ממקור של המעי ב-Gleevec, אותה תרופה שזכתה לפרסום רב על יעילותה בטיפול ב-CML, לויקמיה מייאלואידית כרונית, אך מוקדם לשפוט על יעילותה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע