חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

סרטן הקיבה: תובנות חדשות על ההתנהלות עם סוג סרטן זה, חלק א`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

סרטן הקיבה מדורג במקום הרביעי מבין סוגי
סרטן שונים מבחינת שכיחותו, ובמקום השני בין סוגי סרטן שונים מבחינת התמותה לה הוא
גורם ברחבי העולם.
אלה נתונים מעט מפתיעים לגבי חומרת סרטן הקיבה, שנראה לכאורה כמי ששומר על פרופיל
“תקשורתי” מוצנע בתודעה הציבורית.
על פי נתונים משנת 2012 ב-40 מדינות באירופה, למעלה מ-900,000 מקרים חדשים של סרטן
קיבה אובחנו שם, כאשר 720,000 איש ואשה מתו ממחלה זו באותה שנה באירופה (
Ferlay וחב’ ב-European Journal of Cancer משנת 2013).
סרטן הקיבה מתחלק מבחינה אנטומית ל-2 סוגים:
א) רוב המקרים (כ-72%) מוגדרים כגסטרו-אדנוקרצינומה אמיתית או סרטן קיבה שאינו
שייך לאזור ה-
cardia  שבחלק העליון של הקיבה (ראו תרשים);
ב) כ-28% ממקרי סרטן הקיבה מוגדרים כאדנוקרצינומה של אזור ה-
cardia בצומת שבין ה-cardia לבין הוושט (esophagus). 

נראה אם כן שהרוב
הבולט של סרטני הקיבה מקורם בתאים הבלוטיים של ריפוד הקיבה, ומכונים
אדנוקרצינומה. סוגי סרטן נוספים אם כי נדירים יותר הם סרקומות של הרקמות הרכות.
הסרקומה הנפוצה יותר מקורה בשכבת שריר הקיבה והיא נקראת
Leiomyosarcoma. סוג נוסף של סרקומה מקורה ברקמת החיבור בקיבה והיא נקראת: gastrointestinal stromal
tumor
 או Gist.
סוג נדיר נוסף העשוי להשפיע על הקיבה הוא לימפומה. לימפומות הן סוגי סרטן של
מערכת הלימפה בגוף, כאשר הסוג העיקרי המשפיע על הקיבה נקרא
MALT (הידוע גם כ-maltoma).
סוג נוסף ונדיר מאוד של סרטן הקיבה הוא גידול של תאים המפרישים הורמונים (תאים
נוירו-אנדוקרינים) הנקרא קרצינואיד (
Colquhoun
וחב’ ב-
Gut משנת 2015).

למרות הדעיכה
בהיארעות ובתמותה ולמרות התקדמות ניכרת בהבנת האפידמיולוגיה, הפתולוגיה,
המנגנונים המולקולאריים והחלופות הטיפוליות, הנטל שכופה עלינו סרטן זה עדיין
גבוה.
סרטן הקיבה הוא תורם משמעותי לנטל העולמי של שנות נכות מסרטן בגברים, והוא מהווה
20% מנטל זה בעולם כולו, בהשוואה לסרטן הריאות המהווה 23% מנטל זה וסרטן הכבד
שתופס 28% ממנו (
Soerjomataram
וחב’ ב-
Lancet משנת 2012).
הנטל של סרטן הקיבה נותר גבוה מאוד באסיה, באמריקה הלטינית ובמרכז ומזרח אירופה.
במדינות צפון אמריקה ומערב אירופה לעומת זאת סרטן הקיבה כבר אינו מהווה סרטן
שכיח (
Ferro וחב’ ב-European Journal of Cancer  משנת 2014). אף על פי כן, הדעיכה
בהיארעות  של סרטן הקיבה התמתנה במדינות
אחדות ובעיקר בארה”ב.
במדינות כצרפת, התמותה מסרטן זה כנראה לא תפחת באוכלוסייה בגיל הביניים, ונראה
שהתמתנות הירידה במקרי סרטן הקיבה במדינות אלה נובעת משכיחותו ומכרוניות ההדבקה
ב-
helicobacter
pylori

בארצות אלה. לעומת זאת,  דווקא נמדדת
עלייה חדה בשכיחות סרטן הקיבה מסוג אדנוקרצינומה של צומת הקיבה והוושט (
Pohl וחב’ ב-Cancer Epidemiology & Biomarkers Preview משנת 2010).

האטיולוגיה של סרטן
הקיבה:

הדבקה בחיידק הליקובקטר פילורי היא הסיבה החשובה ביותר לסרטן הקיבה הרחיקני
(דיסטאלי) (
Bornschein וחב’ ב-Digestive Disease Science  משנת 2010).
במהלך הדלקת הכרונית הנגרמת על ידי חיידק זה והתהליכים הקרצינוגניים המלווים
בהמשך, גורמים שונים שמקורם בקטריאלי, גנטי וסביבתי, עוברים אינטראקציה לסייע
בתיקון הנזק.
אך לעומתם עלולים להתרחש תהליכים של שינויים אפיגנטיים הנוגעים לגנים
מדכאי-סרטן, באופן שיעודדו הופעת סרטן בקיבה (
Wang  וחב’ ב-Cancer Letters  משנת 2014). באנשים מסוימים בהם קיימת הדבקה
עיקשת של הליקובקטר פילורי, מתפתחת אטרופיה של הקיבה המלווה על ידי מטפלזיה של
מעי שעלולה להתפתח לדיספלזיה בקיבה ולאדנוקרצינומה.
במטפלזיה של המעי מתרחשת החלפת תאי אפיתל בלוטניים של רירית קיבה בתאים עם
מורפולוגיה של אפיתל המעי הדק, המאופיינים בנוכחות תאי
goblet המכילים mucin.
נוכחות מטפלזיה של המעי מעלה פי 10 ויותר את הסיכון להתפתחות סרטן הקיבה, עקב
שכיחות ניכרת של זיהום בהליקובקטר פילורי.
קצב ההתקדמות מדלדול של רירית הקיבה לשאת ממאירה עלול להגיע עד 2% לשנה,
ממטפלזיה של המעי – עד 10% לשנה ומדיספלזיה – עד 73% לשנה (
Whiting וחב’ ב-Gut משנת 2002, וכן Leung
וחב’ ב-
Gut משנת 2004, ו-Fukase וחב’ ב-Lancet
משנת 2008). האם הביעור של הליקובקטר פילורי בהיעדר דיספלזיה מונע את ההתפתחות
של סרטן הקיבה היא עדיין שאלה פתוחה (
Ito
וחב’ ב-
Journal
of Gastroenterology

משנת 2009).

פתוגן נוסף הכרוך
עם סרטן הקיבה הוא נגיף
Epstein-Barr
שנמצא בתאים הממאירים, אך לא נמצא בתאי אפיתל בריאים ב-80% ממקרי קרצינומה של הקיבה
עם סטרומה לימפואידית.
סוג אחרון זה של סרטן הקיבה (
GCLS)
הוא סוג מיוחד של סרטן הקיבה המאופיין על ידי קרצינומה שלא עברה התמיינות
(דיפרנציאציה), בה מוצאים הסננה ניכרת של תאי לימפה. בלמעלה מ-80% של מקרי
GCLS יש הדבקה של נגיף אפסטיין-באר, אך לא ברור כיצד משפיע הנגיף על
התקדמות המחלה הסרטנית (
Lim
וחב’ ב-
Clinical
Gastroenterology & Hepatology

משנת 2015).

בערך 10% של מקרי
סרטן הקיבה מקובצים בתוך משפחות (
Oliveira
וחב’ ב-
Lancet
Oncology

משנת 2015), אם כי סרטני קיבה על רקע גנטי-משפחתי אמיתי מהווים רק 1-3% מכלל מקרי
סרטן זה. 
הסוגים התורשתיים של סרטן הקיבה מורכבים מ-3 תסמונות עיקריות: סרטן קיבה דיפוזי,
אדנוקרצינומה של הקיבה ופוליפוזיס קריבנית (
proximal) של הקיבה, וכן סרטן קיבה משפחתי אינטסטינאלי. בארצות ואזורים
בהם שכיחות סרטן הקיבה נמוכה, רוב המקרים המשפחתיים נובעים כנראה ממוטציות
פתוגניות  המגדילים את הסיכון לסרטן זה
כבר מהלידה.
בסיס גנטי כגון מוטציות בגן
CDH1,
נמצא רק ב-40% מהמשפחות הנגועות בסרטן הקיבה הדיפוזי. מוטציות בגן
CTNNA1 זוהו כסיבה גנטית לסרטן הקיבה הדיפוזי. הסיכון המוערך ללקות
בסרטן הקיבה הדיפוזי הגנטי במהלך החיים (עד גיל 80 שנה) הוא 67% בגברים ו-83%
בנשים (
Pharoah וחב’ ב-Gastroenterology משנת 2001).

במשפחות עם סיכון
לסרטן הקיבה מומלץ על מעקב אנדוסקופי (
Kaurah
וחב’ ב-
JAMA משנת 2007, ו-Shaw וחב’ ב-Gut
משנת 2005). סרטן קיבה נתגלה באנשים עם תסמינים ייחודיים כגון תסמונת של
פוליפוזיס קריבני בקיבה (
Worthley
וחב’ ב-
Gut משנת 2012), באלה עם מוטציות בגן TP53 הגורמות לתסמונת Li-Fraumeni,
באלה עם התסמונת הידועה כ-
APC או
familial
adenomatous polyposis
, או
באלה עם מוטציות בגן
STK11
הגורמות לתסמונת
Peutz-Jeghers.

גורמים סביבתיים
בעלי תפקיד מנגנוני בהופעת סרטן קיבה, הם מיעוט אכילה של פירות וירקות, צריכה
מרובה של מזון ממולח, מזון עתיר ניטרטים, מזון משומר, וכן עישון.
כל אלה נכרכו בסיכון מוגבר לסרטן הקיבה (
Lunet
וחב’ ב-
European
Journal of Cancer Prevention
,
ו-
Ladeiras-Lopez 
וחב’ ב-
Cancer
Causes Control

משנת 2008).
גם השמנת-יתר (
obesity) נכרכה עם סיכון מוגבר ב-22% לסרטן הקיבה
(
Yang וחב’ ב-European Journal of Cancer משנת 2009), וכן החזר קיבתי-ושטי (או gastro-oesophageal reflux והשמנת-יתר נקשרו בוודאות לאדנוקרצינומה
של הצומת קיבה-ושט.                                                                            

סיווג סרטני הקיבה:
סיווג אנטומי: סיווג סרטני קיבה על בסיס מיקומם האנטומי
חשוב, כיוון שסרטני הקיבה מסוג
non-cardia ו-cardia שונים בשכיחותם, פיזורם הגיאוגרפי, הגורמים להם, מהלך הקליני של
המחלה, וכן בטיפול.
הגידולים בצומת קיבה-ושט מסווגים על פי המדרג של
Siewert שפורסם בשנת 1998 ב-British Journal of Surgery.
במקרי קרצינומה של ה-
cardia
(או מה שמוגדר כ-
Siewert type II),
מרכז הגידול ממוקם 1-2 ס”מ מתחת לצומת קיבה-ושט. לעומת זאת, במקר
אדנוקרצינומה רחיקנית (דיסטלית) המוגדרת כ-
Siewert type I, וכן במקרים של גידולי תת-קרדיה של הקיבה (Siewert type III), מרכז הגידול ממוקם 1 ס”מ מעל או
1-2 ס”מ מתחת לצומת קיבה-ושט.
לא ברור האם גידולים המוגדרים כ-
Siewert type II ו-Siewert type III  שונים מבחינה ביולוגית (Demicco וחב’ ב-Modified Pathology משנת 2011).

יחד עם זאת יש
לציין שמדרג
Siewert חשוף לביקורת כיוון שהוא אינו כולל
קריטריונים ספציפיים לזיהוי אדנוקרצינומות של אזור קיבה-ושט. על מנת לתקן את
דרוג הגידולים, מדרג
TNM
מועדף כיוון שהקטגוריות בהן הוא משתמש פשוטות יותר: אם מרכז הגידול הוא באזור
הוושט הרחיקני, או שהוא באזור הקיבה-ושט, הוא מוגדר כקרצינומה ושטית. לעומת זאת,
אם מרכז הגידול ממוקם בתחום של 5 ס”מ מצומת קיבה-ושט, אך הגידול אינו חודר
לאזור הצומת קיבה-ושט או לוושט עצמו, או שמרכז הגידול מרוחק יותר מ-5 ס”מ
מהצומת קיבה-ושט, הגידול מוגדר כ-קרצינומה קיבתית (
Edge וחב’ ב-AJCC Cancer Staging Manual משנת 2010).

סיווג היסטולוגי: רוב סרטני הקיבה מוגדרים כאדנו-קרצינומות, אך
הם מאוד הטרוגניים מבחינת הארכיטקטורה וקצב גידולם, דרגת ההתמיינות
(דיפרנציאציה) המבנה ההיסטולוגי והפתוגנזה המולקולארית.
הסיווגים ההיסטולוגיים השימושיים ביותר הם אלה של
Lauren משנת 1965 ב-Acta Pathologica Microbiologica Scandinavica, וכן של ה-WHO העדכני משנת 2010.
על פי המדרג של
Lauren, קרצינומות של הקיבה מתחלקות ל-2 סוגים
היסטולוגיים עיקריים, דיפוזי ואינטסטינלי, בנוסף לסוגים המעורבים. קרצינומה
דיפוזית היא בדרגת התמיינות נמוכה, ולעומתה קרצינומה אינטסטינלית היא בדרגת
התמיינות ממוצעת עד גבוהה ויוצרת מבנים בלוטיים (
glandular) המזכירים אדנוקרצינומות של המעי הגס, ומאן ההגדרה של סוג
קרצינומה זו כאינטסטינלית.

למרות שהסיווג של Lauren פשוט ושורד כבר למעלה מ-50 שנה, הסיווג על פי WHO המכיל 5 יישויות היסטולוגיות עיקריות של סרטן הקיבה, הוא בעל
יתרון שהוא נמצא במתאם טוב עם סיווגים היסטולוגיים של גידולים באזורי מעי אחרים,
ובכך הוא משפר את ההרמוניזציה הדירוגית.
הקטגוריות של
WHO מבוססות על מתווים היסטולוגיים מובילים
כגון טובולאריים, פאפילאריים, מוצינאריים, בעלי מבנה גיבוש דל, וואריאנטים
נדירים.
הקרצינומות המוגדרות על פי
WHO
כטובולאריות ופאפילאריות מתאימות באופן גס לסוגים האינטסטינליים המתוארים על ידי
Lauren, ואילו הקרצינומות בעלות המבנה הגיבושי
הדל בהן מוצאים תאי
signet ring,
מתאימות לסוגי הקרצינומות הדיפוזיים על פי
Lauren (על פי Carneiro ב-Current Diagnostic
Pathology

משנת 1997).

נמשיך ונדון בנושא
סרטן הקיבה במאמר ההמשך.             

בברכה, פרופ’
בן-עמי סלע. 

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים