סרטן הקיבה: תובנות חדשות על ההתנהלות עם סוג סרטן זה, חלק ד`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ג' לחץ כאן     לקריאת חלק ב' לחץ כאן      לקריאת חלק א' לחץ כאן

בשנת 2008 התפרסם ב-New England Journal of Medicine מאמרם של Cunningham וחב', על ניסוי phase III הידוע כ-REAL2, בו נחקרה יעילות קוקטייל על בסיס erirubicin, בו הוחלף fluorouracil על ידי capecitabin ו-oxaliplatin הוכנס במקום cisplatin אך לא נמצא יתרון לקוקטייל זה בהארכת
ההישרדות. 
ניסוי נוסף של Al-Batran וחב' שהופיע ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2008, מצא יתרון קלה
לקוקטייל fluorouracil,
loleucovorin 
ו-cisplatin לטיפול בסרטן הקיבה.

הנגזרת S1 של פלואורו-פירימידין הניתנת באופן פומי,
והנמצאת בשימוש נפוץ באסיה. S1
כוללת tegafur, שהוא למעשה קודמן או prodrug של fluorouracil, וכן הוא מכיל gimeracil שהוא מעכב של האנזים dihydropyrimidine dehydrogenase, וכמו כן הוא מכיל oteracil המעכב את זרחון fluorouracil במעיים. העיכוב הכפול הזה, מגדיל את הריכוז
של התכשירים הציטוסטטיים בנסיוב וברקמות הסרטניות (Chu וחב' ב-Clinical Cancer Research משנת 2004).
ניסוי SPIRITS משנת 2008, בחן את יעילותו של S1 בטיפול יחידני, וכן במשולב עם cisplatin, ומצא הישרדות ארוכה יותר בטיפול המשולב (13
לעומת 11 חודשים). בהמשך נערך במספר מדינות ניסוי רב-מוסדי בו למעלה מ-1,000
מטופלים חולקו באופן אקראי לקבל במשולב cisplatin ו-fluorouracil לעומת טיפול ב-cisplatin ו-S1.
מסקנות ניסוי זה (Ajani וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2010) היו שאין הבדל
משמעותי במשך ההישרדות בהשוואת 2 סוגי הטיפול, אם כי שלטיפול המכיל S1 ישנן פחות תופעות לוואי.

התכשיר irinotecan פעיל כנגד סרטן קיבה גרורתי, אך הוא אינו
יעיל יותר מאשר fluorouracil ו-cisplatin (Dank וחב' ב-Annals of Oncology משנת 2008). מספר ניסויים בחנו את
יעילות irinotecan בשילוב עם docetaxel, cisplatin ו-fluoropyrimidine, או קומבינציה של ארבעת תכשירים אלה, אך
ניסויי phase III לא העלו כל יתרון של
שילוב תכשירים המבוססים על irinotecan
על טיפול משולב של שלושה תכשירים המבוסס על cisplatin (על פי Enzinger וחב' ב-Annals of Oncology משנת 2009, Bouche וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2004, ו-Guimbaud וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2014). 

כימותרפיה כחלק מטיפול קו-שני עשויה לשפר
את ההישרדות, אם כי לא באופן מהותי. מספר ניסויים קליניים בהיקף קטן, אקראיים
ושאינם אקראיים, הדגימו פעילות כנגד סרטן קיבה כטיפולי קו-שני, ומדובר ב-docetaxel, paclitaxel ו-irinotecan  (על
פי Kang וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2012, ו-Ford וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2014).
בניסוי האסייתי הגדול של Kang
וחב' כמו גם בניסוי הבריטי של Ford
וחב', טיפולי קו-שני עם docetaxel או עם irinotecan הוסיפו רק 1.5 חודשים למשך ההישרדות.

הטיפול הקו-הראשון הסטנדרטי והשכיח ביותר
בסרטן קיבה גרורתי הוא שילוב של פלואורו-פירימידין ופלטינום, אם כי גם שילוב של
מרכיב שלישי דוגמת docetaxel עשוי לסייע במטופלים עם
מסת גידול ניכרת, שהם במצב פיזיולוגי סיסטמי סביר. 
תרפיה מכוונת-ליעד-ספציפי הוכנסה לשימוש קליני במטופלים עם סרטן קיבה גרורתי.
עד 20% מגידולי הקיבה מבטאים ביתר את הקולטן HER2 על פי Jörgensen ב-Oncology משנת 2010.
אכן, הניסוי המכונן של Bang וחב' משנת 2010 תחת
הכותרת ToGA, היה הניסוי phase III הראשון האקראי, פרוספקטיבי ורב-מוסדי, בו
נבדקה היעילות של הנוגדן החד-שבטי trastuzumab
המכוון כנגד HER2, במטופלים עם סרטן קיבה
שנמצאו חיוביים ל-HER2.
משתתפי הניסוי חולקו באקראי לאלה שקיבלו טיפול כימותרפי סטנדרטי (ציספלטין בשילוב
עם fluorouracil או בשילוב עם capecitabine), או כאלה שטופלו בכימותרפיה בתוספת trastuzumab. מתוך 3,665 מאובחנים עם סרטן קיבה נמצאו
810 המהווים 22% חיוביים ל-HER2
בטכנולוגיית FISH. 
התוספת של trastuzumab הביאה למשך הישרדות ממוצע
של 13.8 חודשים, לעומת 11.1 חודשים בקרב המטופלים בכימותרפיה בלבד.
משך ההישרדות הגבוה ביותר של 16.0 חודשים, נמצא באלה בהם ביטוי החלבון HER2 היה הגבוה ביותר.

על בסיס תוצאות ניסוי זה, אושר הטיפול ב-trastuzumab במשולב עם ציספלטין ופלואורו-פירימידין
כטיפול קו-ראשון בחולים עם סרטן קיבה חיובי ל-HER2. נכון לעכשיו אין עדיין נתונים לגבי trastuzumab כטיפול של הקו השני. ניסויים אקראיים בחנו
את הטיפול בנוגדנים כנגד EGFR (הקולטן
של epidermal growth
factor),
בשילוב עם כימותרפיה, אך התוצאות לא הצביעו על יתרון של טיפול משולב זה. לדוגמה,
ניסוי EXPAND תוך שימוש בנוגדן cetuximab (על פי Lordick וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2013), והניסוי REAL3 תוך שימוש בנוגדן panitimumab (על פי Waddell וחב' באותו כתב עת ובאותה שנה), לא הניבו
שום יתרונות באלה עם סרטן קיבה מתקדם. 
גם ניסוי TyTAN-A שהיה ניסוי אקראי phase III בו נעשה שימוש בנוגדן lapatinib שהוא נוגדן כנגד האנזים טירוזין קינאזה
הפעל על HER2 ועל EGFR, בשילוב עם paclitaxel כטיפול קו-שני, לא הביא להארכת משך
ההישרדות.

בימים אלה נחקרים תכשירים מבטיחים חדשים
המכוונים כנגד הקולטן HER2.
בניסויי phase III נלמדת פעילותם של pertuzumab ו-TDM-1,
כטיפולי קו-ראשון וקו שני, בהתאמה, במקרים של אדנו-קרצינומה של הקיבה החיוביים ל-HER2. 
בנוסף, נלמדו לגבי השפעתם בסרטן קיבה מתקדם, גם נוגדנים אנטי-אנגיוגניים שאמורים
להפריע לווסקולריזציה של גידולים "צעירים" ולסייע להתפשטותם ברקמות
סמוכות. הנוגדן החד-שבטי bevacizumab,
המגיב עם VEGF או vascular endothelial growth factor, לא שיפר את משך ההישרדות
באוכלוסייה אסייתית, כאשר ניתן במשולב עם capacitabine וציספלטין, בהשוואה לפלצבו בניסוי AVAGAST של Ohtsu
וחב' ב-Journal of
Clinical Oncology
משנת 2011. אך טיפול זה כן נתן יתרונות קלים בהישרדות נקייה ממחלה בארצות מערביות.

למרות הכישלון של bevacizumab בניסויי קו-ראשון נמצא שהטיפול עם הנוגדן
החד-שבטי ramucirumab המגיב עם VEGFR-2 הוכח כיעיל בטיפולי קו-שני של סרטן קיבה
מתקדם.
בניסוי phase III תחת השם REGARD, עם סרטן קיבה מתקדם שלא הגיב לטיפול
קו-ראשון שכלל פלואורו-פירימידין ופלטינום, חולקו משתתפי הניסוי באקראי לכאלה
שטופלו ב-ramucirumab או לאלה שטופלו
בפלצבו. משך ההישרדות היה משמעותית ארוך יותר (5.2  לעומת 3.8
חודשים) בקבוצת ramucirumab (על פי Fuchs וחב' ב-Lancet משנת 2014).
גם ניסוי RAINBOW עליו דווחו Wilke וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2014, שבחן את השפעת הטיפול המשולב של ramucirumab ו-paclitaxel לעומת טיפול יחידני עם paclitaxel כטיפול קו-שני של סרטן קיבה מתקדם, מצא
שיפור משמעותי במשך ההישרדות של הטיפול המשולב 9.6 לעומת 7.4 חודשים).
כיוון של-ramucirumab יש תופעות לוואי מועטות
בהשוואה לכימותרפיה ציטוטוקסית, הפך טיפול זה לחלופה שימושית במשולב עם paclitaxel כטיפול קו-שני.

מספר תכשירים ביולוגיים מכווני-מטרה נוספים
נחקרים בעת הזו. Everolimus אמנם לא הראה יתרון
כלשהו בהארכת משך ההישרדות בהשוואה לפלצבו, כטיפול קו-שני או קו-שלישי, למרות
תוצאות של פעילות מעניינת של תכשיר זה בניסויים מוקדמים (Ohtsu וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2013).
נמצא ש-HGF או hepatocyte growth factor, והקולטן שלו שהוא
טירוזין קינאזה טרנס-ממברנלי הידוע כ-cMET,
כמו גם הקולטן של FGF או fibroblast growth factor, הם יעדים לתכשירים חדשים
בטיפול בסרטן הקיבה.
בנוסף, לאור הנתונים מה-Cancer
Genome Atlas,
נראה ש-CD274 הידוע כ-programmed cell death 1 ligand-1, ו-PDC1LG2 הידוע כ-programmed cell death 1 ligand 2, עשויים לשמש יעדי טיפול,
ואמנם תוצאות ראשוניות מבטיחות התקבלו עם הנוגדן pembrolizumab המוכר כבר בשם המותג שלו Keytruda על פי Muro וחב' ב-Annals in Oncology משנת 2014).

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.