חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

סרטן הקיבה: תובנות חדשות על ההתנהלות עם סוג סרטן זה, חלק ג`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב’ לחץ כאן      לקריאת חלק א’ לחץ כאן

מספר ניסויים קליניים אקראיים בחנו את
הסוגיה של הגישה הניתוחית הידועה כ-
HIPEC
או ניתוח המלווה בכימותרפיה וטיפול היפר-תרמי של הפריטונאום למניעה של קרצינומה
פריטונאלית שמקורה בסרטן הקיבה.
סקירה סיסטמתית ומטה-אנליזה של 20 ניסויים קליניים אקראיים שכללו במקובץ 2,145
מטופלים, הגיעה למסקנה שהגישה של
HIPEC
שיפרה את ההישרדות עד 3 שנים, אך לא עד 5 שנים
Coccolini וחב’ ב-European Journal of Surgical Oncology משנת 2014).

במהלך העשור האחרון הגישה הלפרוסקופית
החודרנית המלעורית זכתה לקבלת פנים אוהדת בכירורגיה האונקולוגית. גישה זו מתאימה
בעיקר במקרים של סרטן קיבה  בשלביו
המוקדמים.
מטה-אנליזה של מחקרים בהשתתפות 3,411 מטופלים הראתה שבהשוואה לניתוחים
“פתוחים” תקופת ההישרדות לטווח זמן ממושך נמצאה דומה, עם פחות איבוד דם
במהלך הפרוצדורה, פחות סיבוכים שלאחר הניתוח, צריכה פחותה של חומרי הרדמה, ושהייה
קצרה יותר בבית החולים (
Zeng וחב’ ב-Annals of Surgery משנת 2002). מטה-אנליזה נוספת של נתונים
מ-1,819 מטופלים ב-10 מחקרים ברמה גבוהה הראתה תוצאות דומות מבחינת
הישרדות-חופשית-ממחלה בין גישה לפרוסקופית לבין ניתוחים פתוחים (
Choi וחב’ ב-Journal of Surgical Oncology משנת 2013).

ההתנהלות במחלה מתקדמת מקומית:
טיפולים כימותרפיים אחרי ולפני טיפולים
כירורגיים (הידועים כטיפולים
adjuvant
ו-
(neoadjuvant, מקובלים בדרך כלל לשפר
את משך ההישרדות במטופלים שעברו כריתה נרחבת או מלאה של הקיבה, ומדובר על תוספת של
10-15% עם הנהגת טיפולים כימותרפיים אלה, אם כי אין קונצנזוס גלובאלי בכל הנוגע
לאסטרטגיה האופטימלית של טיפולים אלה.
לדוגמה, באירופה נהוג להתחיל בכימותרפיה בד בבד עם הפרוצדורה הכירורגית, ואילו
בארה”ב ובאסיה טיפולים כימו- ורדיותרפיים מקובלים לאחר ההתאוששות מהניתוח.
טיפולים כימותרפיים אלה מומלצים באופן כללי עבור מטופלים עם גידולים בדרוג
T3 ו-T4
או בגידולים עם מעורבות של בלוטות הלימפה.

שני מחקרים אירופיים הצביעו על תוצאות
משופרות עם כימותרפיה סב-ניתוחית (
perioperative),
הכוללת כימותרפיה פלואורו-פירימידינית אן מבוססת-פלטינום. בניסוי
MAGIC שפרסמו Cunningham וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 2006, טיפול של 3
מחזורים עם
epirubicin, cisplatin ו-fluorouracil לפני ואחרי הניתוח הושווה עם ניתוח בלבד
במטופלים עם סרטן קיבה בשלבים
II
ו-
III שעברו ניתוח כריתה.
באלה בקבוצת המטופלים בכימותרפיה ההישרדות למשך 5 שנים הייתה מנת חלקם של 36%
מהמקרים, לעומת  23% מאלה בקבוצת המנותחים
בלבד ללא כימותרפיה. מחקר בצרפת של טיפולים סב-ניתוחיים ב-
fluorouracil ו-cisplatin הגיעו לתוצאות דומות (Ychou וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2011). כתוצאה
מנתוני מספר ניסויים, יש נטייה לטפל ב-
capecitabine במקום fluorouracil.

באופן כללי, ההוספה של רדיו-תרפיה
לכימותרפיה לא האריכה משמעותית את משך ההישרדות הנקי ממחלה או את משך ההישרדות
בכללותו, אם כי במטופלים עם בלוטות לימפה נגועות משך ההישרדות הנקייה ממחלה היה
מעט ארוך יותר באלה שטופלו באופן משולב על ידי כימותרפיה ורדיותרפיה, מאשר באלו
שטופלו על ידי כימותרפיה בלבד (הישרדות של נקייה ממחלה של 3 שנים ב-77.5%
מהמטופלים באופן משולב לעומת 72.3% במטופלים רק על ידי כימותרפיה).

בימים אלה מתנהלים באירופה שני ניסויים
קליניים גדולים,
ARTIST-II ו-CRITICS, המשווים את הטיפול המשולב כימו- ורדיותרפיה
לעומת כימותרפיה בלבד באלה עם סרטן הקיבה.

ניסויים קליניים באסיה, הראו באופן מסורתי
תוצאות קליניות טובות יותר כאשר המטופלים מקבלים כימותרפיה לאחר פרוצדורות
כירורגיות בהשוואה לממצאים המתקבלים בארצות המערב בסיטואציות דומות.
ניסוי
ACTS-GC שנערך ביפן, הראה
שטיפול פומי עם תכשיר הנגזרת של פלואורו-פירימידין הידוע כ-
S1 לאחר ניתוח כריתה D2 היה בעל יתרון בהארכת משך ההישרדות (Sasako וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2011). הניסוי CLASSIC שנערך בדרום-קוריאה, הראה שיפור בסך תקופת
ההישרדות, כמו גם במשך ההישרדות הנקייה ממחלה, כאשר לאחר הניתוח טופלו החולים במשולב
על ידי
capecitabine ו-oxaliplatin (על פי Bang וחב’ ב-Lancet משנת 2012).
יתרה מכך, למרות שרוב הניסויים האקראיים לא הראו יתרון משמעותי בסך תקופת ההישרדות
לאחר טיפול כימותרפי לאחר ניתוחי כריתה של גידולים בקיבה, מטה-אנליזה נרחבת אישרה
שקיים יתרון של 6% של טיפולים בתכשירים המבוססים על
fluorouracil אלה בהישרדות המוחלטת, בהשוואה לאלה שלא
טופלו כימותרפית (
Paoletti וחב’ ב-JAMA משנת 2010). 

טיפול משולב כימו-רדיותרפי מתבצע לעתים
קרובות לפני הפרוצדורה הכירורגית, בעיקר במטופלים עם גידולים הצומת קיבה-ושט.
לטיפול כימו-רדיותרפי לפני הניתוח יש יתרונות מובְנים שכן קל יותר למקם את הגידול,
מה שמצריך כמות קרינה נמוכה יותר וממילא לנזק טוקסי מועט יותר לרקמות המקיפות
הבריאות. יתרה מכך, טיפול כימו-רדיותרפי שלפני הניתוח מקטין את
ממדי הגידול מה שמגביר את הסיכוי לפרוצדורת כריתה הידועה כ-
R0, דהיינו כריתה שעשויה להביא לריפוי או
לרמיסיה מלאה. בתיאוריה, המצע של הגידול הסרטני עשיר יותר בכלי-דם לפני
הניתוח, מה שמגביר את החשיפה לתרופה הכימותרפית ואת הרגישות לרדיו-תרפיה.

ההתנהלות במקרים של מחלה גרורתית:
התחזית במקרים של סרטן קיבה גרורתי בלתי
מעודדת עד מאוד, עם חציון זמן הישרדות שנע בין 4 חודשים כאשר הטיפול הוא בעיקרו
תומך, לבין 12 חודשים כאשר הטיפול כולל כימותרפיה משולבת (
Wagner וחב’ ב-Cochrane Database Systemi Review משנת 2010).
המחקרים הראו גם שטיפול כימותרפי סיסטמי שיפר את איכות החיים של המטופלים, לצד
הארכת משך ההישרדות. מספר תכשירים ציטו-טוקסיים פעילים כנגד סרטן קיבה: תכשירים
ממשפחת הפלואורו-פירימידינים דוגמת
fluorouracil,
capecitabine ו-S-1,
תכשירים ממשפחת הפלטינום דוגמת
cisplatin
ו-
oxaliplatin, תכשירים ממשפחת הטקסֵנים
דוגמת
paclitaxel ו-docetaxel, האנתרציקלין epirubicin ו-irinotecan שהוא מעכב האנזים topoisomerase.

כאשר משתמשים בתכשירים אלה לבדם הם מניבים
תגובות צנועות, כאשר את התגובה הגדולה ביותר של 20-40% ניתן להשיג עם
הפלואורו-פירימידינים (ממה שניתן ללמוד מניסויים מוקדמים יחסית (
Hong וחב’ ב-Annals in Oncology משנת 2004), תגובה של 20% בטיפול עם taxanes (על פי Mavroudis וחב’ ב-American Journal of Clinical Oncology משנת 2000, ו-Soulkes וחב’ ב-British Journal of Cancer משנת 1994), ותגובה של
20% בטיפול עם
irinotecan (על פי Kohne וחב’ ב-British Journal of Cancer משנת 2003).
רק במספר קטן של ניסויים אקראיים נעשתה השוואה בין יעילותן של התרופות האחרונות
בטיפול יחידני (בעיקר
fluorouracil), לבין טיפול משולב של
מספר תכשירים. שוב ראויה לציון העובדה שבניסויים קליניים מבודדים לא
נמצאו הבדלים, או שנמצאו הבדלים קטנים מאוד במשך ההישרדות בהשוואה בין טיפולים
יחידניים או משולבים (
Koizumi וחב’ ב-Lancet Oncology משנת 2008, ו-Ohtsu וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2003).
אך לעומת זאת מטה-אנליזה של
Cochrane
הצביעה דווקא על יתרון במשך ההישרדות של טיפול משולב במספר תכשירים על פני טיפול
בתכשיר יחידני (8.3 לעומת 6.7 חודשים).

נביא כאן מספר ניסויים מכוננים שזכו לפרסום
והשפיעו על קו הפעולה הטיפולית בכימותרפיה משולבת במקרים של סרטן קיבה גרורתי.
בשנות ה-80 המוקדמות הקוקטייל הטיפולי המשולב הסטנדרטי כלל
fluorouracil, doxorubicin ו-mitomycin (על פי MacDonald וחב’ ב-Annals in Internal Medicine משנת 1980). בניסוי
האחרון בו השתתפו 62 מטופלים גרם הטיפול המשולש הזה לתגובה של 42% ולהארכת משך
ההישרדות ב-5.5 חודשים.

בשנת 1991 פרסמו Wils וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology את תוצאות ניסוי phase III בו נמצאה הישרדות משופרת בטיפול משולב שכלל fluorouracil, doxorubicin ו-methotrexate בהשוואה לטיפול משולב שכלל fluorouracil, doxorubicin ו-mitomycin (בו נקבעו 10.5 חודשי הישרדות לעומת 7.3
חודשים). הקוקטייל
fluorouracil
, doxorubicin
 
ו-
methrotrexate הפך להיות קוקטייל reference, עד שהתפרסם בשנת 1997 מחקרם של Webb וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology, בו הושווה הטיפול המשולשepirubicin ,cisplatin  ו-fluorouracil לקוקטטיל המוביל הקודם,fluorouracil doxorubicin ו-methrotrexate
בניסוי זה 111 חולים טופלו בקוקטייל “החדש” לעומת 108 שטופלו בטיפול
המשולש המוביל הקודם: התגובה בטיפול החדש הייתה של 42% לעומת 21% עם הקוקטייל
הקודם, ומשך ההישרדות הממוצע היה 9.9 חודשים לעומת 5.7, בהשוואת הקוקטייל החדש
לעומת הוותיק יותר.

התכשיר epirubicin עדיין נכלל בקוקטיילים טיפוליים במספר
מדינות, למרות שהכללתו עדיין שנויה במחלוקת בהקשר של יעילותו כפי שמשתמע גם
מניסוי
GASTRIC של Oba וחב’ שהתפרסם בשנת 2013 ב-Eurpean Journal of Cancer.
בשנת 2006 התפרסם ב-
Journal
of Clinical Oncology

מאמרם של
Van
Cutsem

וחב’ ובו נתוני מחקרם בו הושוותה השפעת הטיפול ב-
cisplatin ו-fluorouracil עם זו של docetaxel, cisplatin ו-fluorouracil ומסקנתם הייתה שהטיפול המשולש היה עדיף על
הטיפול הכפול (משך הישרדות של 9.6 חודשים לעומת 8.2 חודשים). ואמנם מספר צירופים
המינונים שונים של
docetaxel,
cisplatin

ו-
fluorouracil הוצעו לטיפולים בסרטני
ריאה גרורתיים או למקרים של הישנות המחלה (
Van Custen וחב’ ב-Annals in Oncology משנת 2015).

נמשיך ונדון בסרטן הקיבה במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים