חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

סרטן הקיבה: תובנות חדשות על ההתנהלות עם סוג סרטן זה, חלק ב`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב. 

לקריאת חלק א’ לחץ כאן

סיווג מולקולארי:
פרויקט “אטלס הגנום הסרטני” פרסם
את תוצאות הפרופיל הגנומי של 295 מקרים ראשוניים של סרטן קיבה (
Bass וחב’ ב-Nature משנת 2014).
אנליזה סטטיסטית מורכבת הביאה לזיהוי של 4 תת-קבוצות של סרטן זה: 9% מהמקרים נמצאו
חיוביים לנגיף
Epstein-Barr; 22% מהמקרים הוגדרו
כגידולי
microsatellite בלתי-יציבים (כאשר microsatellite הוא מסלול בו יש חזרה של motifs של DNA
על עצמם בין 5-50 פעמים והם כרוכים בשיעור מוטציות גבוה יותר), 20% של גידולים
יציבים מבחינה גנומית ו-50% של גידולים שאינם יציבים מבחינה כרומוזומאלית.
כאשר חיפשו מתאם עם מאפיינים היסטולוגיים, התברר שיש העשרה של סוג הגידולים
הדיפוזיים בקבוצת הגידולים היציבים גנומית (73%). לעומת זאת, התדירות של גידולים
שאינם יציבים כרומוזומאלית הייתה מוגברת באדנוקרצינומות של הצומת קיבה-ושט, ורוב
הגידולים החיוביים לנגיף
Epstein-Barr
היו ממוקמים בגוך הקיבה או בקרקעית שלה (
fundus). לבסוף, גידולים החיוביים לנגיף זה אותרו
בעיקר בגברים (81%), ואילו גידולי
microsatellite
בלתי יציבים הראו העדפה קלה לנשים (56%).

המאפיינים המולקולאריים של גידולים שאינם
יציבים מולקולארית, ושל גידולים
microsatellite
בלתי יציבים הם הברורים ביותר בין ארבעת תת-הקבוצות שהוזכרו למעלה.
אי היציבות הכרומוזומלית מאופיינת על ידי אנופלואידיות (
aneuploidy) של DNA,
שינויים מבניים של כרומוזומים כגון טרנסלוקציות, ומוטציות בפרוטו-אונקוגנים ובגנים
מדכאי-סרטן (
Lengauer וחב’ ב-Nature משנת 1998), הכרוכים בהישרדות דלה (Ott וחב’ ב-Clinical Cancer research משנת 2003).
אי היציבות של ה-
microsatellite מאופיינת על ידי אי-יציבות
גנומית כתוצאה מחסר במערכת התיקון של משגים ב-
DNA.
בסרטן קיבה מסוג ה-
microsatellite הבלתי-יציב הפגם במנגנון התיקון נגרם על ידי
אירוע אפּיגנטי, שהוא היפר-מתילציה באזור ה-
MLH1 promoter (על פי Fleischer וחב’ ב-Cancer Research משנת 1999). סרטני קיבה מהסוג של microsatellite בלתי-יציב הנגרמים על ידי היפר-מתילציה או
מוטציות הם בדרך כלל הגידולים מהסוג האינטסטינלי על פי המדרג של
Lauren, המתרחשים בחלק התחתון של הקיבה (antrum), עם שכיחות נמוכה יותר של גרורות לבלוטות
הלימפה, אי תגובתיות ל-
fluorouracil, ופרוגנוזה טובה יותר
מאשר בגילוי קיבה שאינם ממוקמים ב-
antrum
(על פי
Beghelli וחב’ ב-Gut משנת 2007, ו-Grundei ב-Clinical Cancer Research משנת 2000).

סיווג מולקולארי המבוסס על הסטאטוס של HER2 הוכנס לתחום סרטני הקיבה בגלל המשמעויות
הטיפוליות.
HER2 הוא חבר במשפחת חלבוני ה-EGFR או epidermal growth factor receptor, והוא למעשה קולטן
טרנס-ממברנלי של האנזים טירוזין קינאזה המווסת את שגשוג התא, התמיינות התא,
והישרדות התא (
Akiyama  וחב’ ב-Science משנת 1986).
נמצא ש-12-20% של סרטני הקיבה הם חיוביים ל-
HER2 (על פי Van Custem וחב’ ב-Gastric Cancer  משנת
2015).
מספר מחקרים דווחו שתאי סרטן קיבה החיוביים ל-
HER2 כרוכים בפרוגנוזה גרועה יותר ומחלה אגרסיבית
יותר, עם תקופת הישרדות קצרה יותר (
Gravalos
ו-
Jimeno ב-Annals in Oncology משנת 2008, Park וחב’ ב-Digestive Disease Science  משנת 2006, Tanner וחב’ ב-Annals in Oncology משנת 2005, ו-Begnami וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2011).
ניסוי
ToGA הראה ש-trastuzumab, נוגדן חד-שבטי המכוון כנגד HER2, בשילוב עם כימותרפיה הביא להישרדות ארוכה
יותר ולהישרדות חופשית ממחלה ארוכה יותר באנשים עם סרטן קיבה חיובי ל-
HER2 (על פי Bang וחב’ ב-Lancet מ-2010(.  

תסמינים ואבחון:
רבים מאלה בשלבים מוקדמים של סרטן קיבה הם
א-תסמיניים ולכן אבחון המחלה נעשה לעתים קרובות בשלבי מחלה מתקדמים.
התסמינים השכיחים ביותר בעת האבחון הם אנורקסיה, איבוד משקל, כאבי בטן ודיספּפּסיה
שהיא הפרעה שעיקרה תחושת אי-נוחות בעיקר בחלק העליון של הבטן, המתבטאת בכאבים,
נפיחות והרגשת שובע ומלאוּת. 
מטופלים עם גידולים בצומת קיבה-ושט או בחלק הקיבה הקריבני עלולים לסבול גם
מדיספגיה או קושי בבליעת מזון.
האבחון של סרטן הקיבה מתבסס בעיקר על אנדוסקופיה וביופסיה.
אולטרה-סונוגרפיה אנדוסקופית ו-
CT
של החזה והבטן, הם כיום האמצעים העיקריים לדרוג (
staging) של סרטן קיבה מתקדם ומקומי.
לפרוסקופיה מנוצלת לשלול גרורות בנפח קטן לפריטונאום. מטה-אנליזה הראתה
שהרגישות והספציפיות של אולטרה-סונוגרפיה אנדוסקופית מסוגלת להבדיל בין שלבים
T1-T2 השטחיים של המחלה, לבין שלבים T3-T4 המתקדמים של גסטרו-קרצינומה. ברגישות של 86%
(על פי
Mocellin ו-Pasquali ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2015). 
בשיטת הדמיה זו, ערכי הרגישות של אבחון השלבים הראשונים של המחלה
T1a לעומת T1b הייתה 87%, והרגישות של קביעת סטאטוס
הנגיעות של בלוטות הלימפה (חיובי לעומת שלילי) הוא של 83%.

שיטות PET-CT ו-MRI אינם
בשימוש רוטיני לדרוג של שלבי סרטן הקיבה, למרות שמתגברות הראיות לכך ש-
PET-CT
עשוי לשפר דרוג זה על ידי גילוי גדל והולך של בלוטות לימפה נגועות
ומחלה גרורתית.
יחד עם זאת שיטות אלה אינן תמיד אינפורמטיביות, בעיקר בחולים עם גידולים מוּצינאריים
שעלולים לתת מצד שווא של מחלה בשלבים מוקדמים יותר (
Altini וחב’ ב-Medicine משנת 2015, ו-Waddell וחב’ ב-Annals in Oncology משנת 2013). גם השימוש ב-MRI מתחיל להתברר כתועלתי, בעיקר בגילוי של
גרורות לפריטונאום, השכיחות בחולים עם קרצינומה של הקיבה, ואשר לא קל לאבחן אותן
בשיטת ההדמיה הקונבנציונאליות.
דרוג לפרוסקופי של המחלה, עם או בלי
peritoneal lavage שהיא
גישה כירורגית שנועדה לקבוע האם יש נוזל חופשי (שהוא לרוב דמי) או תאים סרטניים
בחלל הבטן, היא פרוצדורה  שאין עליה הסכמה גורפת, אך מתרבים המצדדים בביצועה
בנבדקים עם חשד לסרטן הקיבה עם פוטנציאל ריפוי גבוה (
Van Cutsem וחב’ ב-European Journal of Cancer משנת 2008).
בדיקת הנוזל הפריטונאלי בה מתקבלים ממצאים ציטולוגיים חיוביים, גם בהיעדר גרורות
פריטונאליות מאקרוסקופיות, כרוכה עם הישרדות נמוכה. 
הסננה של תאי סרטן לקרום הנסיובי  (
serosa) העוטף את הפריטונאום, הוא אינדיקטור לתהליך
קרצינומטוטי בפריטונאום והוא מתפתח ב-60% מהמאובחנים עם סרטן קיבה (
Nakamura וחב’ ב-Cancer משנת 1992). 

טיפול כירורגי:
כריתה כירורגית נאותה היא החלופה הטיפולית
היחידה שעשויה להביא לריפוי סרטן הקיבה (
Van Cutsem וחב’ ב-Annals of Oncology משנת 2011, ו-Lutz וחב’ ב-European Journal of Cancer משנת 2012).
כריתה אנדוסקופית עשויה להוות מתאימה כחלופה לניתוח במקרים של גידולים קטנים
בדרגת התמיינות גבוהה בשלביהם המוקדמים (
T1a) על פי Moehler וחב’ ב-Gastric Cancer משנת 2015. 
התקדמות טכנולוגית באסטרטגיות חודרניות מינימאליות יצרו הזדמנויות ניתוחיות חדשות
בתחום סרטן הקיבה. גישות מינימאליות אלה כרוכות בטראומה פחותה ובדיכוי פחות של
המערכת החיסונית, בהשוואה לניתוחים הקונבנציונאליים “הפתוחים” והן
מקלות על איכות הטיפול. 

סוג הניתוח נקבע על פי שלב התהליך הסרטני,
קוטר הגידול, מיקומו בקיבה, והסוג ההיסטולוגי שלו. ניתוח נאות בקיבה מוגדר
ככריתה מלאה של גידול ראשוני עם שוליים הנקיים מתאי סרטן, בקוטר של לפחות 4
ס”מ, והסרה של בלוטות לימפה נגועות. בפרקטיקה, דרישות אלה תואמות
תרחישים בהם נאלצים לבצע כריתה מלאה של הקיבה כאשר הגידול ממוקם בשליש העליון
של הקיבה, או כאשר הוא מלווה בדלקת רפידת הקיבה (
atrophic gastritis), או כאשר מזוהים גידולים המכילים תאי חותם
הטבעת (
signet-ring
cells
)
המשקפים תאי אדנו-קרצינומה ממאירים ביותר המייצרים
mucin.
תאי
signet-ring מופיעים באופן השכיח ביותר
בתאים בלוטיים של הקיבה, ובאופן פחות שכיח בחזה, בכיס המרה, בשלפוחית השתן ובלבלב.
לא מוצאים בדרך כלל תאים אלה בריאות.

גידול סרטני בשני השליש התחתונים של הקיבה,
יכולים להיות מטופלים לרוב על ידי כריתת קיבה חלקית.
ביפן ובמזרח אסיה הניתוחים הם באופן מסורתי יותר נרחבים ואגרסיביים מאשר במדינות
מפותחות אחרות. למרות שאין קונצנזוס נרחב ועולמי על דרגת ההרחקה של בלוטות
לימפה נגועות בבתי

חולים מהמעלה הראשונה נוקטים יותר בכריתה
נרחבת יותר של בלוטות הלימפה (

D2 lymphadenectomy) לעומת כריתה מצומצמת יותר בדרגה D1 (על פי Sungun וחב’ ב-Lancet Oncology משנת 2010).
הגישה האגרסיבית יותר בכריתת בלוטות נגועות תרמה לשיפור שיעורי מ-30% ל-55% בעשור
האחרון. סיבות נוספות לשיפור תמונת ההישרדות היא שיפור בדיוק של דרוג המחלה (
staging), והגדלת נפח הטיפול הכימותרפי לפני
הניתוחים ואחריהם. לפחות 16 בלוטות לימפה אמורות להיות מורחקות על מנת לאפשר דרוג
מדויק יותר של המחלה. 

סרטן קיבה בשלביו המוקדמים מוגבל לרירית
הקיבה (
mucosa) או לשכבת התת-רירית (submucosa) והדרוג הפתולוגי בשלב זה הוא T1 או אף נמוך מכך), ללא קשר לסטאטוס של בלוטות
הלימפה.
אפילו בשלבי סרטן הקיבה המוקדמים הגישה של ברור רב-ערוצי לקביעה של הטיפול
הכירורגי האופּטימאלי היא מנדטורית, כיוון שגרורות לבלוטות הלימפה מתרחשות ב-20%
מהמקרים והן נמצאות בהתאמה אם חדירת הסרטן דרך דופן הקיבה ויצירת גידולים
בעלי קוטר גדול (
Dinis-Ribeiro וחב’ ב-Endoscopy משנת 2012).
למרות שלא נעשתה השוואה בין הגישה האנדוסקופית והניתוחית בניסויים קליניים
אקראיים, נראה שהגישה של  כריתה ניתוחית היא “מדד הזהב” וכרוכה
בהישרדות חופשית מהישנות המחלה למשך 5 שנים בעד ל-98% מהמקרים (
Youn וחב’ ב-Annals Surgical Oncology משנת 2010).

לגבי מטופלים בשלב מחלה מוקדם והחשודים או
מוכחים היסטולוגית להסננת תאי סרטן לבלוטת הלימפה אין הצדקה לנקוט בכריתה
אנדוסקופית. במקרים של קרצינומה של רירית הקיבה בדרגה
T1a, כריתה אנדוסקופית נחשבת ראויה, ואמנם בכל
ההמלצות של האיגודים האירופיים נמצא שבשלב מוקדם זה הסתברות של מחלה גרורתית
לבלוטות הלימפה נמוכה ביותר. 
אך אם הממצאים ההיסטולוגיים מאשרים קרצינומה של השכבה התת-רירית (
T1b) לאחר כריתה אנדוסקופית, יש לבצע כריתה
ניתוחית הכוללת הרחקה סיסטמתית של בלוטות הלימפה כיוון שמעורבות בלוטות אלה מופיעה
ב-20% ממטופלים אלה. 

ברבים מהמקרים עם סרטן קיבה מתקדם אך
מקומי, הפולש לשכבת ה-
muscularis
propria

(שהיא השכבה השרירית שמתחת לתת-מוקוזה) ומעבר לה, שהדרוג שלה הוא
T2 או גבוה מכך, מוצאים גרורות לבלוטות הלימפה,
לאיברים מרוחקים או לשניהם.

נמשיך ונדון בנושא סרטן הקיבה במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים