פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

סרטן הערמונית הוא סוג הסרטן השני במעלה כגורם-מוות בקרב גברים בין כל סוגי הסרטן. בשנת 2003 אובחנו בארה"ב כ-221 אלף מקרים חדשים, כאשר מספר הפטירות ממחלה זו באותה שנה עמד על 29 אלף. מאז שהוכנס לשימוש מדד PSA או prostatic specific antigen, למטרת סריקה של גברים בגיל שמעל 50 שנה, מספר המקרים המאובחנים עלה תלולות, כמו גם מספר הניתוחים להרחקה מלאה של הבלוטה או טיפולים להקרנת הבלוטה. אך הבעיה העיקרית ממשיכה להיות מספר האבחונים החיוביים-כזובים (false positive) המביאים לביופסיות מיותרות, והמעיבים על ההתייחסות למדידת רמת PSA בנסיוב. נכון להיום עדיין לא אותר הסמן הביוכימי המיוחל שיבדיל באופן אמין ומוחלט בין קרצינומה של הערמונית לבין מחלה שפירה של בלוטה זו.

המקרה המתועד הראשון של סרטן הערמונית, תואר על ידי Langstaff בשנת 1817, ורק בשנת 1935 אותר לראשונה מדד מעבדתי ששלט ללא מתחרים למעלה מ-40 שנה. היה זה האנזים PAP או prostatic acid phosphatase, שהוא וריאנט פוספטאזה חומצית הניתן לעיכוב חומצה טַרטַרית. סוג אנזים זה עשיר ביותר בזירמת הגבר ולכן מיוחס לבלוטת הערמונית, ואמנם נמצא ברמה מוגברת בגברים עם סרטן מפושט של הערמונית, וכן רמתו הייתה מופחתת כתוצאה מטיפול נוגד-טסטוסטרון, ולעומת זאת רמתו הייתה מוגברת במקרים של טיפול כושל במפגע, או במעבר מתקופת רגיעה (רמיסיה) להתפרצות מחודשת של המחלה (relapse). חולשת מדד זה הייתה בכך שרק ב-18.9% מהגברים עם מחלה ראשונית המוגדרת עדיין לגבולות הערמונית, ניתן היה למדוד רמות מוגברות של PAP. חולשה נוספת של מדידת אנזים זה הייתה בהיותו בלתי יציב ובאיבוד פעילותו לאחר שהייה קצרה בטמפרטורת החדר, ובנוסף החשש מהפרשה בלתי סגולית של פוספאטזה חומצית מתאי לויקוציטים ומטסיות-דם מה שעלול היה לתת מצג שווא של רמה מוגברת של האנזים.

בשנת 1971 תואר לראשונה PSA שהוא למעשה גם כן אנזים פרוטאוליטי דמוי האנזים kallekreine השייך למשפחת הסֵרין-פרוטאזות. PSA מופרש התאי האפיתל של הערמונית, והוא מקודד על ידי גן הממוקם על כרומוזום 19 והרגיש להורמונים אנדרוגנים כטסטוסטרון. תפקידו הפיסיולוגי של PSA הוא למעשה להקטין את הצמיגות של נוזל הזרע, אך הסתבר בהמשך שלמרות ריכוזו הגבוה יחסית בערמונית, הוא מופרש בכמויות קטנות מרקמות אחרות בגברים ואפילו מרקמות אחדות בנשים.

לראשונה התגלה PSA ברמה מוגברת בנסיוב של חולי סרטן הערמונית בשנת 1980, ואז גם נקבע סף הנורמה העליון על 4 ננוגרם למיליליטר. מספר גדול של מחקרים הראה שבגברים מעל 50 שנה מדידת רמת PSA עשויה לתת מידע חיוני על התרחשות סרטן הערמונית, אם היא נעשית במשולב עם בדיקה דיגיטאלית בה מישוש הבלוטה נעשה בהחדרת אצבע לפי הטבעת. לעומתם, מחקרים אחרים העלו ספק לגבי רגישותה של מדידת PSA, שכן רמה מוגברת של סמן זה עלולה להתרחש גם במצבים בלתי סרטניים של הבלוטה, כמו דלקת (prostatitis) או שגשוג והגדלה שפירה (BPH או benign prostate hyperplasia) המתרחשת באופן אופייני בעשור ה-6 לחיים. כך נוצרה מאסה של תוצאות חיוביות-כזובות שהולידו מספר רב של ביופסיות מיותרות. אך אולי משמעותי יותר הנתון שב-20 עד 30% מכלל הגברים עם סרטן הערמונית, רמת PSA שנמדדה הייתה תקינה מה שמנע טיפול בעיתו.

מחקרים נוספים מראים לכאורה שרמת PSA בנסיוב לפני ניתוח, אינו בהכרח נמצא במתאם עם גודל השאת הסרטנית או עם מידרג Gleason להערכת שלב המחלה. אך למרות הסתייגויות אלה עדיין נחשב כרגע PSA כמדד הקליני הטוב ביותר והיחיד המאושר על ידי ה-FDA לניטור מצב המחלה לאחר ניתוח לנסות ולאתר התחדשותה, וכן למדידה במשולב עם בדיקה דיגיטאלית-רקטאלית להערכה של גברים נטולי-תסמינים.

בשנת 1992, כתוצאה מהתעוררות ניכרת בציבור של תחושת חרדה ממקרי קרצינומה בלתי מאובחנת של הערמונית, יזם בית הנבחרים האמריקני וכן מכוני הסרטן הלאומיים שם, מחקרים מרובים נתמכים בתקציבים מוגדלים. ואכן בעשור שחלף מאז הוצפה הספרות הרפואית בגל נרחב של מחקרים שהניבו 91 מדדים שונים הניתנים למדידה במעבדה, ואשר לכולם יש לכאורה קשר להתחוללות המחלה, והחמרתה. אך בניפוי קפדני של חלק גדול מסמנים אלה, ברובם הגדול אנזימים, אונקוגנים , ציטוקינים וכו`, אנו נותרים עם 5 סמנים שנראים משמעותיים וסגוליים יותר לאיבחון סרטן הערמונית וניטור התקדמות המחלה.

חמשת הסמנים הללו הם:
1. chromogranin A או GRN-A: חבר במשפחת חלבוני הגְרַאנין, המתנהג כ-pro-hormone חסר פעילות, הרוכש פעילות ביולוגית לאחר שהוא עובר ביקוע אנזימאטי. GRN-A מאוחסן בתוך גרגירים הפרשתיים (granule) המצויים ברוב התאים האנדוקריניים והנוירואנדוקריניים, ומשמש מדד להתמיינות (differentiation) של התאים האחרונים. למרות שרמת GRN-A בנסיוב אינה מבחינה במדויק בין שגשוג שפיר של הערמונית (BPH) לבין סרטן הבלוטה, יש כן מתאם בין רמת GRN-A ודירוג השאת.
רמות גבוהות של GRN-A בנסיוב משקפים פרוגנוזה גרועה לחולה שטופל בטיפול הורמונאלי, עד כדי ניבוי של מוות קרוב. כיוון שתאים נוירואנדוקרינים שנמצאים בערמונית אינם מכילים קולטנים להורמונים אנדרוגניים ואף אינם מייצרים PSA, ניתן לגלות בעזרת מדידת GRN-A תהליך סרטני בערמונית שאינו מגיב לטיפול הורמונאלי בשלב מוקדם באוכלוסיית גברים עם רמות תקינות של PSA. יחד עם זאת למדד-סמן זה יש מספר חולשות:
א. הוא אינו יכול לשמש מדד פרוגנוסטי למחלה מתחדשת אחרי הרחקה מלאה של הערמונית וטיפול המשל בהקרנות.
ב. לא כל שאתות הערמונית מכילות תאים נוירואנדוקריניים ולכן GRN-A אינו יכול לגלות שלבים מוקדמים מאוד של המחלה. יחד עם זאת סמן זה טוב לניטור טיפולי במחלה, מנבא תוצאות הטיפול, והוא מדד פרוגנוסטי בסרטן הערמונית שאינו תלוי באנדרוגנים.

2. GSTP1 או glutathione-S-transferase π 1 שהוא חבר במשפחה הגדולה של אנזימי גלוטתיון טרנספראזה המשמשים להגנה מפני נזק חימצוני. סמן אחרון זה נלמד באופן נמרץ בהקשר של סרטן הערמונית, והראה רגישות גבוהה בגילוי נוכחות של תהליך סרטני, והן בהבדלה בין תהליך זה לבין שגשוג שפיר (BPH). בנוסף, כמה מאמרים שעסקו בצורות הגנוטיפיות השונות של אנזים זה המראה פּולימוֹרפיוּת באוכלוסייה, טוענים שיש צורות גנטיות מסוימות של האנזים GSTP1 הכרוכות בתדירות גבוהה יותר של סרטן הערמונית בנושאים אותן. יש השערה שרמת המתילציה של האנזים האמור, יכולה לשמש מדד רגיש לסרטן הערמונית בגברים עם מחלה המוגבלת לבלוטה. יש ראיות לכאורה לכך שרמת מתילציה גבוהה של GSTP1 מצביעה על פרוגנוזה גרועה לחולה, אך עדיין מוקדם לקבוע את סיכויי מבדק המתילציה בגילוי מוקדם, אבחון וניטור מהלך המחלה.

3. PSCA או prostate stem cell antigen: אנטיגן זה ממוקם על ממברנות של תאי ערמונית בעיקר, שם הוא קשור למרכיב בממברנות הידוע כגליקוזיל-פוספטידיל-אינוזיטול (GPI). בהתאם, רמת PSCA הנמדדת בנסיוב נמצאת מוגברת וככל שרמה זו גבוהה יותר מדובר במידרג Gleason גבוה יותר ושלב מחלה מתקדם. יתרון נוסף של האנטיגן הממברנאלי PSCA הוא בכך שנוגדנים חד-שבטיים המכוונים כנגד אנטיגן זה, נמצאו מעכבים גידול שאת סרטני והופעת גרורות במודל של עכברי-scid (נטולי מערכת חיסון) להם הזריקו תאי סרטן הערמונית מאדם. ממצא ראשוני זה פותח אפשרות לאימונותרפיה בבני-אדם עם נוגדנים לאנטיגן זה. בנוסף, העובדה ש-PSCA מתבטא ביתר במקביל לעלייה בפעילות האונקוגן c-myc הקשור להתקדמות המהלך הסרטני, מצביעה על תלות מנגנונית של האנטיגן PSCA עם מהלך סרטן הערמונית.

4. PSMA או prostate-specific membrane antigen: סמן חלבוני זה התגלה ב-1987 הוא חלק אינטגראלי בממברנה של תאי הערמונית ויש לו מספר פעילויות אנזימטיות. מספר רב של מחקרים הצביע על עלייה ברמת PSMA בנסיוב של חולים אם שלב ראשוני של השאת וכן בשלב המחלה הגרורתית. מאידך גיסא, חולשת סמן זה בהיות רמת PSMA בנסיוב נוטה לעלות עם הגיל, במיוחד בגיל שמעל 50 שנה, שהוא הגיל בו סרטן הערמונית מתחיל להיות משמעותי, וכן עד עתה לא נמצא מתאם טוב בין רמת PSMA ודרגת הנמרצות של המחלה.

5. TERT או telomerase reverse transcriptase: הגן TERT מקודד למרכיב האנזים reverse transcriptase במערכת הטלומראזה השומרת על שלמות הטלומר, הממוקם בקצה הכרומוזומים ומאריך את חיי התא. בהתאם מוצאים בדרך כלל את TERT בתאים סרטניים, ולא בתאים של רקמות בריאות.כיוון ש-TERT מאריך את חיי התא ומקנה להם נצחיות (immortalization), לא ייפלא אפוא שרמה מוגברת של TERT מזוהה עם מחלה מתקדמת ופרוגנוזה גרועה. אך יחד עם זאת TERT אינו סמן סגולי דווקא לתאי ערמונית, ואין כל מתאם בינו לבין רמת PSA.

הנה כי כן, מחלה כה שכיחה וקטלנית בקרב גברים, נותרת עדיין ללא פתרון אופטימאלי בכל הקשור לסמן אמין לגילוי מוקדם, למהלך המחלה ולפרוגנוזה שלה. אינספור מאמרים נכתבו על חולשותיו של המדד העכשווי הדומיננטי- PSA, אך כמו שנוכחנו לדעת, אף לא אחד מחמשת הסמנים שהוזכרו למעלה, מעורר תקוות מופלגות, כ"סמן הבא".

בברכה, פרופ` בן עמי סלע