סרטן הערמונית, נמשכת ההתלבטות סביב PSA כמדד לגילוי סרטן הערמונית

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

נראה שאין סמן למחלת סרטן המושך אליו תשומת לב, מחקרים ודיונים לוהטים שאינם חדלים לרגע, כמו PSA, ואין לתמוה על כך.

סרטן הערמונית הוא סוג הממאירות השכיח ביותר בגברים במערב, והוא הסיבה השנייה במעלה למוות בסרטן כלשהו.

PSA או Prostate specific antigen, הוא גליקופרוטאין המיוצר בכל בלוטת ערמונית, בריאה או ממאירה.

הערמונית פולטת את ה- PSA לתוך נוזל הזרע, ותפקידו של PSA שהוא גם אנזים באופיו, להמיס או לנזל את נוזל הזרע באופן שיאפשר לאחרון לשחות אל יעדו, הביצית.

אך למרות החשיבות שלPSA  במערכת הרבייה, החל משנת 1987 עולם הרפואה החל מתייחס ל- PSA בהיבט אחר שלו: מאז אותה שנה החלו משתמשים בו כסמן לסרטן הערמונית.

נכון להיום רוב הגברים האמריקנים מעל גיל 50 שנה עברו לפחות פעם אחת מדידת רמתPSA  בדמם. כאן חלה תופעה מעניינת: למרות ההסכמה הגורפת לגבי משמעות מדידת PSA וחשיבותה בגילוי ובהתנהלות במקרי סרטן הערמונית, יש עדיין מחלוקת ערה בחוגים המדעיים-רפואיים לגבי היבטים שונים של PSA כמדד סקירה לסרטן הערמונית.

אכן, כולם מסכימים על כך שגילוי מוקדם של סרטן הערמונית מגביר מאוד את הסיכוי לריפוי ולהישרדות. מדידת PSA היא כרגע הדרך היעילה ביותר לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, והיא זולה, בטיחותית, קלה לביצוע, ובעיקר אינה חודרנית.

תכונות אלה הופכות לכאורה את בדיקת PSA לגילוי סרטן הערמונית לבדיקה בהחלט סבירה, ואף יעילה בסקר של גברים בריאים למטרות גילוי מוקדם.

אך עדיין לרופאים המתלבטים לגבי הערך של מדידת סקר שגרתית של PSA יש שתי סוגיות המטרידות אותם:

1. האופי המיוחד של סרטן הערמונית. למחלה זו יש מסלול מאוד רבגוני, באופן שבמקרים אחדים המחלה מאוד אגרסיבית וקטלנית, אך לעתים יותר מזומנות המחלה איטית בהתפתחותה. אם להתייחס לסטטיסטיקות של הגבר האמריקני, הסיכוי שלו לפתח בשלב זה או אחר של חייו סרטן ערמונית הוא כ- 30%, אך הסיכון שלו לפתח מחלה שתהיה משמעותית מבחינה קלינית אינו עולה על 17%, והסיכון שלו למות מהמחלה מצטמצם ל- 3% בלבד. במלים אחרות, רבים ממקרי סרטן הערמונית אינם "מזיקים" אף אם אינם מטופלים, באופן שלגבר האמריקני יש סיכוי גדול יותר למות עם סרטן ערמונית, מאשר למות בגלל סרטן הערמונית.

מדידת PSA אינה מסוגלת לתת מידע איזה סוג סרטן הערמונית יתפתח לסרטן מתון ועצל, ואיזה יתפתח לסרטן אגרסיבי.

פרוש הדבר, שסקירה שגרתית של גברים עם מדד PSA עלולה לגלות הרבה גידולי ערמונית שלעולם לא יגרמו נזק במובן של מחלה מתפתחת וקטלנית.

למצב זה אנו מתייחסים כאל "אבחון-יתר" או over diagnosis. זאת ועוד, כיוון שאבחון סרטן הערמונית בעקבות בדיקת PSA מוביל בדרך כלל לטיפולים, מתברר במרוצת למעלה מ- 20 שנות ניסיון עם PSA, שהסקירה השגרתית במדידת PSA הובילה להרבה מאוד "טיפולי-יתר", או over-treatment.

למרות ההתקדמות הרבה שחלה בטיפולים בסרטן הערמונית, עדיין תופעות לוואי קשות הן שכיחות, כאשר בראש הרשימה של תופעות אלה ניצב נושא אי התפקוד המיני, ובמקום השני ברשימה זו מופיעה התופעה של אי שליטה על מתן שתן.

כך שאמנם מדידת רמת PSA באופן שגרתי מביאה להצלת חיים באחוז מסוים של הנבדקים, אך היא גם תורמת וגורמת למועקה משמעותית ומצוקות גופניות ונפשיות בגברים אחרים שבדיעבד מסתבר שלא היו זקוקים לכל טיפול.

2. ההתלבטות הנוספת לגבי מדידת PSA מתייחסת לטסט עצמו, רוב הרופאים מתייחסים לערך של 4.0 ננוגרם למיליליטר, כאל סף הנורמה העליון, כאשר הם מתייחסים לתוצאה שמתחת ל- 4.0 כאל נורמאלית, ואילו תוצאה מעל 4.0 מתקבלת אצלם כפתולוגית.
למעשה, אין ערך נורמאלי אמיתי ! לדוגמא, מחקר ידוע הראה ש- 17% מהגברים עם רמות PSA בין 1.1 ל- 2.0 ננוגרם למיליליטר התבררו ככאלה עם סרטן הערמונית, ואילו 23.9%  מהגברים עם ערך PSA שבין 2.1 ו- 3.0 ננוגרם למיליליטר, היו עם סרטן זה. לעומת זאת, בשלושה מתוך ארבעה גברים עם ערכי PSA מעל 4.0 ננוגרם למיליליטר לא הייתה כל מחלה, זאת כיוון שגם מצבים לא סרטניים בערמונית, אמורים לגרום להפרשה מוגברת של החלבון PSA ולהעלאת רמתו בדם. בין האחרונים ניתן למנות שגשוג שפיר של הבלוטה האופייני לגיל המתקדם והידוע כ BPH או benign prostate hyperplasia, מצבי דלקת של הבלוטה, הידבקות בחיידקים מסוימים, ואף מצבים נוספים.

 אז היכן אנו עומדים כיום עם PSA ?

האם מדידת סקר של מדד זה משרתת אותנו טוב, או שמא היא מעט מטעה?

הדרך היחידה להיווכח מי מהשניים נכון, היא לעקוב אחר ממצאי ניסויים קליניים אקראיים. שני ניסויים קליניים גדולים שהתפרסמו בשנת 2009 לא פתרו את הסוגיה, ואליהם הצטרף במאי 2010 הפרסום בכתב העת Lancet Oncology של המחקר השבדי הידוע כ-Göteborg Study שנועד בדיוק למטרה הזו: להבין מה היעילות של בדיקת  PSA בסקר רב-אוכלוסייתי. יש לציין שלמרות שמקר גטבורג התפרסם בשלמותו במחצית 2010, יותר ממחצית המשתתפים בו נכללו במחקר הגדול הרבה יותר שהתפרסם בשנת 2009 ונודע כ-ERSPC או European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer.

בחודש דצמבר 1994 קיבצו חוקרים באופן אקראי 19,904 גברים תושבי גטבורג שנולדו בין השנים 1930 ו-1944, שגילם הממוצע באותה שנה היה 56. המחשב חילק אותם באקראי לשניים: מחציתם שצורפו לקבוצת הנסרקים לרמת PSA, בעוד מחציתם הארחת לא הוזמנו לבדיקות אלה, ושמשו קבוצת ביקורת.

כל משתתפי הניסוי נמצאו במעקב 14 שנים בממוצע. אלה ב"קבוצת ה-PSA", הוזמנו לבדיקת דם אחת לשנתיים עד שהם הגיעו לגיל 71 שנה.

לאלה מהמשתתפים בקבוצת-PSA  בהם נמצאה רמה  PSA גבוהה, הוצע ביצוע בדיקות נוספות, כגון בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, וכן ביופסיה של הערמונית.

הסף העליון על פיו הוחלט להציע למשתתפים בדיקות נוספות, הורד פעמיים במהלך הניסוי, לראשונה מ-3.4 עד 2.9 ננוגרם למיליליטר, ולאחר מכן הורד הרף שוב ל-2.5 ננוגרם למיליליטר. הגברים בשתי הקבוצות שאובחנו עם סרטן הערמונית במהלך המעקב, טופלו על בסיס החלטות אינדיבידואליות שנעשו בכל מקרה בהתייעצות בין המטופלים ורופאיהם.

כצפוי, גברים בקבוצת ה-PSA, היו בסבירות גדולה יותר להיות מאובחנים עם סרטן הערמונית, מאשר אלה בקבוצת הביקורת.

אכן, בקבוצת ה-PSA  אובחנו 13.8% מכלל המשתתפים בקבוצה זו עם המחלה, בהשוואה ל- 7.2% בקבוצת הביקורת. פרט לכך, הממאירויות שהתגלו בקבוצת PSA נטו להיות כצפוי קטנות יותר ופחות מתקדמות מאשר בקבוצת הביקורת.

הממצא האחרון הוביל אף הוא כצפוי, לטיפולים יותר אגרסיביים בגברים עם ממצאי סרטן בערמונית, מקבוצת ה-PSA. בסך הכול נתגלו 108 מקרים של מחלה מתקדמת בקבוצת הביקורת (0.9%), בהשוואה ל-25 מקרי סרטן מתקדם באלה שנבדקו לרמת PSA לפחות פעם אחת (0.3%).

אך הממצא המעניין והחשוב ביותר של ניסוי גטבורג, היה בכך שמדידת סקר של PSA הפחיתה את הסיכון למוות מסרטן הערמונית: גברים בקבוצת ה-PSA  נהנו מסיכון נמוך ב-44% למות ממחלה זו בהשוואה לאלה בקבוצת הביקורת.

בסך הכול, 12 גברים היו צריכים להיות מטופלים כדי לחסוך מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית.

יתכן שכתוצאה מהעובדה ששיעור מקרי המוות מסרטן הערמונית היה בדיעבד נמוך בשתי קבוצות הניסוי, (0.5% בקבוצת ה-PSA ו-0.9% בקבוצת הביקורת), נראה שבסופו דבר סריקת PSA לא שיפרה באופן מהותי את סך התמותה בשתי הקבוצות: גברים בקבוצת ה-PSA לא חיו יותר זמן מאלה בקבוצת הביקורת!

בנוסף, ניסוי גטבורג לא מצא לנכון לדווח על תופעות הלוואי מהטיפולים שהוזכרו, או על הירידה באיכות החיים של מטופלים אלה. גם אם ניסוי גטבורג לא מתייחס לירידה באיכות החיים כתוצאה מהטיפולים האמורים, עדיין תוצאות ניסוי שבדי זה תומכות בטיעון שמדידת PSA אמנם מפחיתה את הסיכון למות מסרטן הערמונית.

אך זה לא כל הסיפור! שכן ניסוי PLCO שהתפרסם בארה"ב ב-2009, וניסוי ERSPC מאירופה שהתפרסם באותה שנה, דיווחו אפילו על יתרונות  עוד יותר קטנים הנובעים ממדידה סדירה של PSA, בהשוואה לניסוי גטבורג.    

כשמנסים להשוות את מסקנות את שלושת המחקרים האמורים, נראה שמסקנותיהם שונות באופן מהותי: ניסוי PLCO האמריקני סקר 76,693 גברים ונשים ל-4 סוגי סרטן: ערמונית, ריאה, מעי גס ושחלה, כאשר הגברים שהשתתפו בו היו בני 55 עד 74 שנה, מדידת PSA  נעשתה אחת לשנה, נכללה בו גם בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, ערך הסף העליון של PSA היה 4.0 ננוגרם למיליליטר, המעקב נמשך בממוצע 11.5 שנים, ומסקנתו הייתה שלא הייתה כל ירידה בסיכון לסרטן הערמונית כתוצאה ממעקב אחר רמות PSA.

ניסוי ERSPC נערך ב-7 מדינות באירופה, והשתתפו 162,243 גברים בני 55 עד 69 בעת גיוסם לניסוי.

המעקב כאן נמשך 9 שנים בממוצע, אך מדידת PSA נעשתה רק אחת ל-4 שנים, כאשר ברוב המקרים לא נעשתה בדיקת רקטאלית דיגיטאלית, וסף הנורמה העליון של PSA בדם נקבע ל-3.0 ננוגרם למיליליטר.

ניסוי זה הגיע למסקנה שהייתה יריד ה של כ-16 עד 20% בסיכון למות מסרטן הערמונית, באופן שהיה צריך לטפל ב-48 אנשים בהם נתגלתה ממאירות בערמונית, כדי למנוע מקרה מוות אחד מהמחלה.  

איזה משלושת הניסויים הללו הוא המהימן ביותר, והקרוב ביותר להערכה שתיתן את ההמלצה הנכונה ביותר לגבר במחצית שנותיו האם כדאי להתחיל לעשות באופן מחזורי בדיקת PSA אחת לכמה שנים?  

בנקודת זמן זו אין דרך טובה לשפוט! כל שלושת הניסויים הם רחבי היקף, מתוכננים היטב, ותוצאותיהם התפרסמו בכתבי העת המכובדים ביותר (מסקנות PLCO ו-ERSPC התפרסמו ב-2009 ב-New England Journal of Medicine).

אך אף לא אחד משלושת ניסויים אלה מושלם, כאשר כל אחד הוא בעל מעלות משלו, אך גם חסרונות.

לדוגמה, בניסוי PLCO האמריקני חולשה מובהקת היא העובדה ש-52% מהגברים בקבוצת הביקורת בחרו לבצע מדידות PSA על חשבונם שלא במסגרת המחקר, שהרי על פי ההגדרה במסגרת היותם בקבוצת הביקורת לא היו אמורים לבצע מדידות PSA.

יחד עם זאת, ההבדל בין כמות מדידות ה-PSA  בשתי קבוצות הניסוי הוא גדול דיו, באופן שאם מדידת PSA הייתה אמורה לתת יתרון כלשהו, יתרון זה לא היה מִטשטש בעקבות "היוזמה הפרטית" של אלה בקבוצת הביקורת שמדדו מדי פעם את ה-PSA  בדמם.

לניסויERSPC  האירופי היה יתרון שהוא הכיל את המדגם הגדול ביותר מבין השלושה, אך היה בו גם החיסרון של ניסוי המתנהל ב-7 מדינות שונות בפרוטוקולים הרפואיים, בביצועי המעבדה, ואף בגנטיקה של משתתפי הניסוי.

לניסוי גטבורג היה החיסרון שהוא היה בעל המדגם הקטן ביותר, אך יחד עם זאת היה לו היתרון של זמן המעקב הארוך ביותר, וכן העובדה שהגברים משתתפי ניסוי זה היו בגיל ממוצע נמוך יותר.

ניסוי גטבורג נותן לכאורה את הראיות התומכות ביותר בזכות מדידות שגרה של PSA, בהשוואה לשני הניסויים המצוטטים הקודמים, אך יחד עם זאת בעלי מחקר גטבורג אינם מוכנים להמליץ על סריקת PSA בלב שלם.

נזכור שניסוי PLCO האמריקאי המליץ לדוגמא, שגברים שתוחלת החיים שלהם קצרה מ-10 שנים, כלל לא מומלצים לבצע מדידות PSA. גם במבחן גטבורג נמצא שלמעשה היה צריך למדוד PSA בדמם של 293 גברים, וכאמור למצוא סרטן ערמונית ב-12 מהם, על מנת למנוע מקרה בודד של  מוות ממחלה זו.  

כדאי להדגיש שבמבחן האירופי הקודם, ERSPC, בו נמצאה הפחתה של 20% בסיכון למוות מהמחלה באלה שנמדדו באופן שוטף לרמת PSA, ההפחתה המעשית של הסיכון למות מהמחלה הייתה מ-3% (שהוא הסיכון הממוצע במקובל בין גברים) ל-2.4%.

לפי תוצאות ניסוי גטבורג, גבר שאובחן עם סרטן הערמונית בעקבות מדידת PSA, הוא בעל סיכוי של 49 ל-1 לקבל טיפול שבדיעבד התברר כבלתי נחוץ.

נקודה אחרת הראויה למחשבה: אמנם גברים צעירים יותר, בקבוצת הגיל של 45-65 שנה, הם אלה שעשויים להפיק יחסית יותר רווח ותועלת ממדידת PSA, אך הם גם הגברים שעלולים לסבול יותר מתופעות הלוואי של טיפולים מקובלים, בעיקר בנושא של אי תפקוד מיני.

נקודה חשובה נוספת: כל שלושת הניסויים, PLCO, ERSPC וגטבורג, הם ניסויים שעדיין לא הסתיימו, והמעקב אחר משתתפיהם נמצא בעיצומו, כך שיש עוד אפשרות שהמשך המעקב יביא לשינוי או עדכון של התוצאות והמסקנות של ניסויים אלה.

יתרה מכך, בארה"ב מתקיים כיום במקביל ניסוי PIVOT או Prostate cancer Intervention Versus Observation Trial, ובבריטניה מתקיים כעת ניסוי PROTECT או Prostate Testing for Cancer and Treatment, ואף הם ודאי יתרמו חלקם לסוגיה המתמשכת.

החוקר Michael Barry מבית ספר לרפואה של הרווארד, הגדיר פעם את המחלוקת של מדידות PSA, כ"מחלוקת הממאנת למות". על אמרה זו ודאי לא תהיה כל מחלוקת.