פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
אפידמיולוגיה:
סרטן המעי הגס והחלחולת (להלן סמג"ח) מהווה בערך 10% מכלל סוגי הסרטן המאובחנים מדי שנה ואף ממקרי המוות הנגרמים בעטיו ברחבי העולם (Bray וחב' ב- CA Cancer Journal of Clinics משנת 2018).
סמג"ח הוא סוג הסרטן השני בשכיחותו בקרב נשים, והשלישי בשכיחותו בין הגברים, כאשר בנשים השכיחות והתמותה ממנו נמוכים בערך ב-25% מאשר בקרב גברים.
נתונים אלה משתנים גיאוגרפית, כאשר שיעורי התחלואה הגבוהים ביותר הם דווקא במדינות המפותחות ביותר.
עם העלייה ברמת החיים במדינות המתפתחות, השכיחות בסגמ"ח ברחבי העולם צפויה להגיע בשנת 2035 ל-2.5 מיליון מקרים חדשים מדי שנה (Arnold וח' ב-Gut משנת 2017).
דווקא במדינות מפותחות מסתמנת ירידה במגמת התחלואה בסרטן זה, בעיקר בשל הגברת הסריקות המוקדמות כגון קולונוסקופיות, אך גם בשל השינויים באורח חיים ובהרכב הדיאטה (Ait Ouakrim וחב' ב-British Medical Journal משנת 2015).
בניגוד לכך, מסתמנת עלייה מדאיגה באבחון סמג"ח דווקא בקרב צעירים מגיל 50 שנה, בעיקר במקרי סרטן החלחולת וסרטן בצידו השמאלי של מעי הגס ( Siegel וחב' ב-Journal of the National Cancer Institute משנת 2017, Bailey וחב' ב-JAMA Surgery משנת 2015, Wolf וחב' ב- CA Cancer Journal of Clinics משנת 2018, ו-Kasi וחב' ב-Clinical Colorectal Cancer משנת 2019).
גורמי סיכון:
במחקרים אפידמיולוגיים, מגדר זכרי וגיל מתקדם מראים באופן עקבי קשר הדוק עם העלייה בשיעורי המחלה. אך גם גורמי סיכון גנטיים וסביבתיים משחקים תפקיד בהתפתחות סמג"ח (תמונה למטה):
רשימת גורמי הסיכון לסרטן המעי הגס והחלחולת הניתנים לשינוי ולאלה שאינם תלויים בנו.
גם היסטוריה משפחתית חיובית היא בעלת השפעה ב-10-20% מכלל המקרים של סמג"ח (Henrikson וחב' ב-Genetic Medicine משנת 2015).
בהתבסס על מחקרים עם תאומים ובני משפחה מדרגה ראשונה, ההערכה של הקשר בין גנטיקה לסמג"ח נע על פי הערכות בין 12-35% (Czene וחב' ב-International Journal of Cancer משנת 2002, ו-Lichtenstein וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2000).
יחד עם זאת, הגורמים הגנטיים המעורבים לכאורה בסרטן זה עדיין חֲמַקְמַקים (Jiao וחב' ב-Human Molecular Genetics
משנת 2014).
יחד עם זאת, תת-קבוצה של 5-7% מהמקרים של סמג"ח מושפעת מתסמונת גנטית מוגדרת היטב (אליה נחזור בהמשך) (Syngal וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2015).
יתרה מזאת, מטופלים עם מחלת מעי דלקתית כרונית, או אלה עם סיפור קודם של סמג"ח או של אדנומות במעי, הם בסיכון מוגבר לאבחון של סמג"ח (Jess וחב' ב-Clinical Gastroenterology & Hepatology משנת 2012, Brenner וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2011, ו-Cottet וחב' ב-Gut משנת 2012).
תסמונות גנטיות הקשורות לסמג"ח ניתן לחלק לשני סוגים:
א) מה שקרוי תסמונת non-polyposis (כגון תסמונת Lynch או סמג"ח משפחתי);
ב) תסמונות המוגדרות כ-polyposis. תסמונות פוליפוזיות מזוהות בצורה קלה יותר כיוון שהקלינאי מבחין במספר הפוליפים. גם סוג הפוליפים עשוי לסייע באבחון.
לעומת זאת תסמונת Lynch עלולה להיות מוחמצת לעתים תכופות בגלל מספר קטן של אדנומות, שאף עלולות להיות בלתי שונות מורפולוגית מנגעים ספורדיים במעי.
תסמונת Lynch נגרמת על ידי מוטציה ואי-תפקוד של באחד מהגנים במשפחת תיקון נזקים ב-DNA מה שידוע כ- mismatch repair genesאוMMR. היא גורמת לכ-3-6% ממקרי סרטן המעי הגס.
מהי תסמונת סרטן מעי גס עם ריבוי פוליפים polyposis syndrome?
השכיחה מבין תסמונות אלו נקראת FAP או Familial adenomatous polyposis. בתסמונת זו ניתן למצוא למעלה מ-100 פוליפים במעי הגס ובמקרים רבים נמצאים פוליפים גם בחלקים אחרים של מערכת העיכול. כל הלוקים בתסמונת זו ייפתחו סמג"ח במרוצת חייהם.
חולי FAP מתחילים לפתח פוליפים במעי הגס בין הגילים 16-40 שנה. 20-30% מחולים בתסמונת FAP הם הראשונים במשפחה ללקות בתסמונת עם הימצאות הגן הלקוי. הטיפול במחלה זו הוא ניתוח לכריתת המעי הגס.
מהי תסמונת סרטן מעי גס תורשתי ? (HEREDITARY COLORECTAL CANCER SYNDROME)
תסמונת או סינדרום הם אוסף תסמינים, הנוטים להופיע יחדיו. לפעמים התסמונת קשורה בגן תורשתי שאינו תקין אם כי לא תמיד ניתן לאתר בוודאות גן כזה.
למרות שהימצאות סרטן מעי גס בקרוב משפחה מדרגה ראשונה מעלה את הסיכון היחסי לחלות בסרטן המעי הגס, ברוב המקרים מדובר על סרטן אקראי ולא על סרטן מעי גס תורשתי.
תסמונת סרטן מעי גס תורשתי אחראית לכ 10% מכלל מקרי סרטן המעי הגס המאובחנים. מאחר ולא תמיד ניתן להצביע על גן ספציפי שאחראי לתסמונת נהוג לחלק את תסמונת הסרטן התורשתית לאלו שבהם יש ריבוי פוליפים במעי ( POLYPOSIS SYNDROME ) ולאלו בהם אין ריבוי פוליפים במעי ( NONPOLYPOSIS SYNDROME או HNPCC).
מדובר בתסמונת סרטן המעי הגס השכיחה ביותר האחראית ל3-6% ממקרי סרטן המעי הגס המאובחנים. תסמונת זו הנקראת גם תסמונת לינץ’ וללוקים בה סיכון גבוה להתפתחות גידולים סרטניים באיברים אחרים כולל סרטן בדרכי השתן, סרטן באיברי הרבייה הנשיים כגון רחם ושחלה ועוד.
אבחון התסמונת נעשה על ידי איתור הפרעה גנטית ביכולת של הגוף לתקן טעויות ב-DNA הנוצרות בזמן חלוקת התאים או על ידי המצאות גידולי סרטן המאפיינים את התסמונות במספר בני משפחה, לאורך מספר דורות ובגיל צעיר יחסית לשכיחות אותו גידול באוכלוסייה הכללית.
קיימים מספר גנים האחראים להפרעה ביכולת תיקון הDNA וקיים קשר בין הגן הספציפי לבין הסיכון לחלות בסרטן המעי הגס.
ככלל בתסמונת זו קיים סיכון של 30-70% לחלות בסרטן מעי גס לאורך החיים והוא מתאפיין באבחון של מספר גידולים בו זמנית במעי הגס או בהתפתחות סרטן חדש במקום אחר במעי הגס בעתיד לאחר טיפול בסרטן הראשון. בדומה ל-FAP , גם בתסמונת לינץ’, הגן הלקוי עובר מהורה לילדיו ב50% מהמקרים. המונח HNPCC הוכנס לשימוש ב-1989 והשם תסמונת לינץ' קיבל מעמד רשמי ב-2004.
זוהי תסמונת אוטוזומאלית דומיננטית, הנובעת ממוטציה.
פתוגנזה:
רוב סוגי הסרטן המעי הגס מתחילים דרכם מפוליפ. תהליך זה מתחיל מקְרִיפְּטָה פגומה, המתפתחת לנגע נאופלסטי קודמני (precursor) המכונה פוליפ, וזה מתפתח בדיעבד לסמג"ח לאורך תקופה ממוצעת של 10-15 שנה.
התא המקורי ברוב סרטני המעי הגס הוא תא-גזע או דמוי תא-גזע (Medema ב-Nature Cell Biology משנת 2010, ו-Nassar ו-Blanpain ב-Annual Review of Pathology משנת 2016).
תאי גזע סרטניים אלה הם תולדה של הצטברות הדרגתית של שינויים גנטיים ואפיגנטיים הגורמים לאינאקטיבציה של גנים מדכאי-סרטן, ומשפעלים לעומת זאת אונקוגנים.
תאי גזע סרטניים ממוקמים בבסיס של קריפטות במעי הגס, הם חיוניים לאתחול ולשמירה של הגידול.
חקר המנגנונים הרגולטוריים המפקחים על שגשוגם של תאי גזע אלה, עשוי להניב נתונים בחיפוש אחר תכשירים טיפוליים למניעת התהליך הסרטני (de Sousa e Melo וחב' ב-Nature משנת 2017, ו-Shimokawa וחב' באותו כתב עת מאותה שנה.
ישנם שני מסלולים עיקריים וייחודיים של נגע קודמני (תמונה 3 למטה): המסלול המסורתי של אדנומה-קרצינומה (שההתייחסות אליו היא כאל רצף כרומוזומאלי לא יציב), והוא גורם ל-70-90% ממקרי סמג"ח, ומסלול הנאופלזיה המְשֻׁנָּן או מחורץ, הגורם ל-10-20% ממקרי סמג"ח (East וחב' ב-Gut משנת 2017).
מסלולים אלה מייצגים אירועים גנטיים ואפיגנטיים נבדלים המתרחשים בסדר רָצִיף. פנוטיפים עם אי-יציבות כרומוזומלית מתחילים עם מוטציה ב-APC או adenomatous polyposis coli, שלאחריה יש שפעול של RAS האחראי לשגשוג תאים, ואיבוד תפקוד של החלבון מדכא הסרטן p53. באופן הפוך, במסלול הנאופלזיה המשונן, יש מוטציות ב-RAS וב-RAF ואי-יציבות אפּיגנטית.
מחלת הצד השמאלי לעומת הצד הימני של המעי הגס:
לאחרונה נמצא שמיקומו של הגידול במעי יכול להשפיע משמעותית על חולי סרטן המעי הגס, הן באבחון המחלה וקביעת מהלכה.
גידול סרטני בצד השמאלי של המעי (LCC – או Left Colon Cancer) קל יותר לזיהוי, והוא מאובחן בשלבי מחלה מוקדמים יותר, עם סיכויי החלמה-הישרדות-החלמה גבוהים יותר.
הצד השמאלי של המעי הגס הוא החלק הקריבני (פרוקסימלי) במעי הקרוב יותר לרקטום ולפי הטבעת. לכן גידולי צד שמאל של המעי הגס ניתנים לעתים לאבחון ידני במישוש, ולעתים אף ניתנים לצפייה ישירה.
לעומתו, סרטן בצד הימני של המעי (RCC – או Right Colon Cancer), הצד הימני של המעי הגס הוא בחלק העליון של המעי הגס הקרוב יותר למעי הדק וניתן להגיע אליו רק בגישה פולשנית כגון קולונוסקופיה, הוא כנראה יותר אגרסיבי.
הסיכון להתפתחות סרטן המעי הגס בצד הימני גבוה יותר בקרב נשים צעירות. כמו כן, הסיכון לסרטן המעי הגס הימני עולה עם הגיל ובקרב גברים הוא משמעותי בעיקר מעל גיל 70.
בהיבט המולקולארי, מחקרים העלו כי סרטן המעי הגס בצד שמאל ובצד ימין יכולים לייצג למעשה 2 מחלות שונות, כשגידול סרטני במעי הגס הימני מאופיין יותר במוטציות בגנים BRAF ו-KRAS, בעוד שסרטן המעי הגס בצד השמאלי קשור יותר לזן ללא מוטציות בגן KRAS וכן למוטציות בגנים CIN, p53 ו-5NRAS.
מעבר לכך, סרטן המעי הגס שמתפתח בצד השמאלי מאופיין לרוב בשינויים בהרגלי יציאות כגון שלשולים, עצירות או אף חסימת מעי.
כמו כן, סרטן המעי הגס השמאלי הסמוך יותר לפי הטבעת מאופיין יותר בתופעה של דם טרי בצואה.
לעומת זאת, תסמינים נפוצים יותר לסרטן שמתפתח בצד הימני הם אנמיה – המתפתחת על רקע אובדן דם ודם סמוי בצואה וכן באובדן משקל.
באשר לטיפול, מעבר לניתוחים שונים לכריתת הגידול מהמעי, מחקרים עדכניים קובעים שסרטן הצד השמאלי של המעי לרוב מגיב לתרופות טוב יותר, לרבות לתרופות הביולוגיות המתקדמות המותאמות לגידולים ללא מוטציות בגנים KRAS ו-NRAS כגון תכשירים אנטי-EGFR (או epidermal growth factor receptor).
אבחון סרטן המעי הגס לפי צד הגידול:
מחקרים שונים הצביעו על החמצות באבחון סרטן המעי הגס הממוקם בצד הימני, בדרך כלל כשהגידול מתפתח מפוליפ שטוח.
מחקר מאוניברסיטת טורונטו שפורסם ב-2004 בכתב העת Gastroenterology משנת 2004, שכלל 4,920 חולים עם סרטן מעי גס ימני העלה כי ב-4% מהמטופלים (או 105 מתוכם) שעברו קולונוסקופיה בין 6-36 חודשים לפני אבחון המחלה, לא זוהה גידול כלשהו שנחשד כסרטני או כטרום סרטני.
פרוגנוזה של סרטן מעי הגס ימני וסרטן מעי גס שמאלי:
מטה אנליזה שפורסמה ב-JAMA Oncology משנת 2017, והתבססה על 66 מחקרים עם מספר מקובץ של 1,437,846 נבדקים שהיו במעקב ממוצע של 65 חודשים, מצאה שחולים עם סרטן המעי הגס בצד השמאלי היו בעלי סיכון תמותה הנמוך ב-18%, וזאת לאחר נטרול השפעת משתנים ערפילנים כשלב המחלה, הטיפול הכימותרפי, איכות המחקרים וכן נתוני גיל, מין ואתניות.
מחקר רב-לאומי אחר משנת 2018 של האיגוד האמריקאי לאונקולוגיה קלינית (ASCO), בוצע בקרב 6,088 חולי סרטן המעי הגס ב-244 מרכזים רפואיים בבריטניה, אוסטרליה, ספרד, שבדיה, דנמרק וניו זילנד, ומצא ששיעורי ההישרדות ללא מחלה של חולים עם סרטן המעי הגס השמאלי עמדו על 80% בהשוואה ל-73% הישרדות בקרב חולים עם סרטן המעי הגס הימני, הבדל לא משמעותי במיוחד.
אכן, הממצאים עדיין שנויים במחלוקת, ומייצגים ממצאים סותרים, כדוגמת מחקר בקנדה שפורסם בשנת 2017 ב-JAMA Oncology, לא זיהה קשר בין הצד של הגידול הסרטני לבין סיכויי ההישרדות. מחקר זה, התבסס על נתוני 6,365 מטופלים עם סרטן מעי גס מוקדם, ומצא כי גידולים בצד ימין זוהו בשלב הגרורתי מתקדם בשכיחות גבוהה יותר (19.2%) בהשוואה לגידולים בצד שמאל (15.9%), אך ניתוח הממצאים לאחר 6 שנות מעקב, לא מצא הבדלים בפרוגנוזה של המחלה.
נמשיך ונדון בסרטן המעי הגס והחלחולת במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
05/09/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
