פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
לקריאת חלק ב' לחץ כאן לקריאת חלק א' לחץ כאן
נמשיך ונדון במספר תכשירים חדשים לטיפול בסרטן המעי הגס:
Regorafenib שהוא מעכב של האנזים tyrosine kinase (Grothery וחב' ב-Lancet משנת 2013, ו-Adenis וחב' ב-BMC Cancer משנת 2016), ו-TAS-102 (שילוב של triflutidine ו-tipiracil שהוא אנטי-מטבוליט פומי (Mayer וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2015 הן תרופות חדשות יותר שאושרו לטיפול עם סרטן מעי גס עמיד לטיפולים שלא הגיב לתרפיות הסיסטמיות המקובלות (Kasi וחב' ב-BMC Cancer משנת 2016).
ב-4-5% מהגידולים ישנן מוטציות הקשורות לשליטה לקויה על חלוקת תאים, באופן שפוגע ביכולת מערכת החיסון לפגוע בגידולים אלה. מוטציה משמעותית פוגעת במנגנון התיקון של מוטציות ב-DNA.
מוטציות בחומצת הגרעין מתרחשות לעתים קרובות, אך יש מנגנון תאי הידוע כ-MMR או DNA mismatch repair המזהה ומתקן אותן. אך כאשר מתרחשת מוטציה ב-MMR היא גורמת למצב של MSI (או microSatellite instability) גבוה בגידול.
אימונו-תרפיה עם תכשירים כגון nivolumab או pembrolizumab אושרו כעת לטיפול (Le וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2015, ו-Overman וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2017), בשל יכולתם לחסום את PD-1 (או programmed cell death protein 1, שהוא חלבון על פני תאי T ו-B השולט ומווסת את יכולת מערכת החיסון לפגוע בתאי סרטן.
ה-FDA נתן גם אישור לטיפול אימונותרפי משולב של nivolumab ו-ipilimumab (Overman וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2018).
התגובות לטיפולים אלה עם מעכבי checkpoint אימונולוגיים הן ללא תקדים, בהיותם מתמשכים ובמקרים מסוימים אף הביאו לריפוי. יחד עם זאת, טיפולים אלה לא פעלו ביעילות במקרים של סרטני מעי גס בעלי יכולת תיקון של פגמים ב-DNA, המהווים חלק ניכר מסרטני המעי הגס. ניסויים קליניים בוחנים תכשירים נוספים הפועלים בגישה של אימונו-תרפיה (Bendell וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2018), אם כי ניסוי עם מעכבי MEK כגון atezolizumab ו-cobimetinib במשולב עם חסימה של PD-L1 לא הניבו שיפור בהישרדות בהשוואה לטיפול עם rogorafenib (Eng וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2019).
נציין כאן ש-MEK או mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase הוא אחד המסלולים (cascades) המאופיינים ביותר בביולוגיה של התא הסרטני. MEK מגורה על ידי גורמי גדילה או על ידי מוטציות משפעלות של חלבונים אונקוגניים ראשיים, שהמוכרות בהם הם Ras ו-Raf.
איכות החיים במהלך הטיפול בסרטן המעי הגס ואחריו:
סוג סרטן זה עלול לפגוע באיכות החיים כתוצאה מהשפעות ישירות ובלתי ישירות שלו. תוצאות ישירות של גידולי המעי הגס כוללות כאבי בטן, עייפות כתוצאה מאנמיה, ושינויים בהרגלי המעי. יתרה מכך, טיפולים על ידי ניתוחים, רדיותרפיה וכימותרפיה פוגעים אף הם באיכות החיים, כתוצאה מתופעות לוואי וסיבוכים נלווים. הטיפול בתקופה הסב-ניתוחית עבר אופטימציה על מנת לשמור ככל שניתן על הפיזיולוגיה של מערכת העיכול. מגבלות דיאטה, אמצעים להתרוקנות או הִתְנַקזות המעי, ומתן נוזלים הופחתו, ומוגברת המוטיבציה של המטופלים להתנייד מוקדם ככל האפשר מה שעשוי לסייע להפחתת כאבי הבטן והתופעות הנלוות (Ljungqvist וחב ב-JAMA Surgery משנת 2017.
ההתבגרות המתמדת של האוכלוסייה עם ריבוי של בני 70 שנה ומעלה, מחייבת שיקולים מתחום הגריאטריה לסיוע בטיפולים האמורים, על מנת להתאימם לגיל המבוגר (Boakye וחב' ב-Cancer Treatment Review משנת 2018).
לאחר ניתוחים הכרוכים בכריתה של הסגמנט הנגוע בסרטן של המעי הגס, מתבצעת אנסטומוזה (הַשָּקָה) של שני חלקי המעי על מנת לשחזר את רציפות המעי. ככל שהליך ההשקה קרוב יותר לפי הטבעת, כך מסובך ההליך, והצלחתו מעטה יותר באופן שעלול לפגוע בשלב הבתר-ניתוחי בתפקוד המעי, במה שקרויה תסמונת הכריתה הקדמית (Bryant וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2012).
מטופלים מבקשים לרוב להימנע מפּיוּם או קולוסטומיה בה נקבעת צינורית מגדם המעי הגס לצורך העברת הצואה אל דופן הבטן ומחוצה לגוף. סטומה כרוכה בקשיי תפקוד יומיומי, בעיות חברתיות ותחושת "הגעה אל סוף הדרך" (Buttersby וחב' ב-Gut משנת 2018).
באשר לכימותרפיה, יש להתייחס לתופעות לוואי משמעותיות כגון נוירופתיה (פרסתזיה או תחושות נימול או שריפה בעור) בעיקר מטיפולי אוקסיפלטין שמגבילים פעילות יומיומית, וכן נזק טוקסי לכבד (Andre וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2004).
מניעה ראשונית:
ראיות מצטברות מצביעות על כך שהפסקת עישון, דיאטה "בריאה" ופעילות גופנית סדירה, מסייעים למניעת סרטן המעי הגס. המלצות אלו כוללות פעילות גופנית יומית של לפחות 30 דקות, שתיית חלב, צריכת דגנים מלאים, פירות טריים, ירקות, אגוזים, סידן ומזון עתיר סיבים (Song וחב' ב-Gastroenterology משנת 2015).
יתרה מכך, מספר מוצרים נוגדי כימיקלים עשויים אף הם לתרום בנושא, כמו גם צריכה סדירה של תוספי ויטמינים או תרפיה הורמונלית (Lin וחב' ב-International Journal of Cancer משנת 2012).
יחד עם זאת, הנתונים לגבי חלק מהתכשירים האחרונים סותרים לעתים, נתונים אפידמיולוגיים וקדם-קליניים הצביעו על נטילה מוגברת של ויטמין D (על פי Mondul וחב' ב-Epidemiol Rev משנת 2017) או של סידן מפחיתים ממאירות במעי הגס, ולעומת זאת ניסוי אקראי במטופלים שעברו פרוצדורה להרחקת אדנומות, לא מצא שנטילה יומית של ויטמין D או של סידן, הפחיתה משמעותית הופעה מחודשת של אדנומות במהלך מעקב של 3-5 שנים (Baron וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2015).
נטילה סדירה של אספירין או של תרופות ממשפחת ה-NSAID נכרכו בהפחת הסיכון לסרטן המעי-הגס (Algra ו-Rothwell ב-Lancet Oncology משנת 2012), כאשר בשנת 2016 המליץ כוח המשימה האמריקני למניעת מחלות שנטילת אספירין במינון נמוך של 75-81 מיליגרם מסייעת למניעת תחלואה קרדיו-וסקולרית וסרטן המעי הגס בבני 50-69 שנה (כפי שנסקרה על ידי Bibbins-Domingo ב-Annals of Internal Medicine משנת 2016). יחד עם זאת, המלצה זו לא יושמה במדינות אחרות בעילה שיש ליישמה על בסיס אינדיבידואלי ולא כהנחיה גורפת, תוך שקילת יתרונותיה לעומת הנזק האפשרי בדימומים במערכת העיכול.
ייתכן שיש לאספירין ותכשירים NSAIDs אחרים במניעה ראשונית של סרטן המעי הגס באלה עם פוליפוזיס משפחתי תורשתי (תסמונת Lynch), שהוא מצב גנטי מורש בו נוצרים פוליפים רבים לאורך מערכת העיכול ובעיקר באפיתל המעי הגס.
הפוליפים מתחילים כשפירים אך ללא טיפול עלולים לעבור התמרה ממאירה ולהפוך לסרטן המעי הגס (Ricciardiello וחב' ב-Nature Review of Gastroenterology & Hepatology משנת 2016). הצורך לפני כל גישה טיפולית למניעת סרטן המעי הגס הוא בהערכת הגורמים הגנטיים, סביבתיים ומשפחתיים למחלה (Jeon וחב' ב-Gastroenterology משנת 2018).
מניעה שניונית:
הדרך הטובה ביותר למניעת סרטן המעי הגס היא בביצוע קולונוסקופיה. למרות היותה בדיקה חודרנית עם הכנה "לא נעימה", היא בעלת רגישות וספציפיות גבוהות, והיא מאפשרת הרחקה מיידית של נגעים קודמניים (precursors) העלולים להתפתח לסרטן.
לאנשים בסיכון מוגבר על רקע גנטי או היארעות משפחתית של המחלה, או אלה עם קוליטיס כיבית ממושכת, או אלה עם רקע קודם של אדנומה או אפילו של סרטן מעי גס עצמו, מומלץ לבצע בדיקה קולונוסקופית תקופתית.
ישנן גם בדיקות כחלופה לקולונוסקופיה, המיועדות יותר לאוכלוסייה הכללית בקבוצות גיל של 50 שנה ומעלה (Lauby-Secretan וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2018, ו-Schreuders וחב' ב-Gut משנת 2015).
בדיקת צואה מכוונת לזהות סמנים פוטנציאליים להתהוות סרטן המעי הגס, כגון דם סמוי או סמנים מולקולריים. אלה עם תוצאות חיוביות בבדיקות עזר אלו, חייבים לעבור קולונוסקופיה.
בדיקות הסקר הרב-אוכלוסייתיות לזיהוי דם סמוי בצואה (guaiac test) הפחיתו את התמותה מסרטן המעי הגס בערך ב-16% נכון לשנת 2007 (Hewitson וב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2008).
כיום nתבצע זיהוי דם סמוי זה בעזרת שיטה אימונו-כימית כמותית ואוטומטית (FIT או fecal immunochemical test) שבאה במקום שיטת guaiac האיכותית והידנית, ואכן שלושה מחקרים הראו ששיטת FIT הפחיתה בשנים האחרונות את התמותה מסרטן זה ב-10-40% (על פי Chiu וחב' ב-Cancer משנת 2015, Giorgi-Rossi וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2015, ו-Ventura וחב' ב-Digestive & Liver Diseases משנת 2014).
מחקר תצפיתי מצא ירידה של 22% בתמותה המדוברת מאז המעבר לבדיקת FIT בהשוואה לבדיקה הקודמת (Zorzi וחב' ב-Gut משנת 2015). בדיקת FIT הפכה מאוד מקובלת באירופה, ובהולנד לדוגמה היא מהווה כיום כ-73% מכלל הבדיקות לזיהוי דם סמוי (von Karsa וחב' ב-Endoscopy משנת 2013). חלופות לא חודרניות לזיהוי סרטן המעי הגס על ידי שימוש בסמנים בדם כגון methyl-SEPT9 זמינות אך הרגישות של סמן זה למטרה הזו אינה עולה על 48.2% (על פי Church וחב' ב-Gut משנת 2014).
שיטה אנדוסקופית בנוסף לקולונוסקופיה היא סיגמואידוסקופיה המכונה לעיתים רקטוסקופיה, שהיא בדיקת קולונוסקופיה קצרה בה נבדק רק חלקו הסופי של המעי הגס, הסיגמואיד.
סיגמואידוסקופיה היא בדיקה המאפשרת הסתכלות ישירה על הקטע הסופי של חלל המעי הגס. בדומה לבדיקות הפולשניות, גם במהלכה מוחדר אנדוסקופ – צינור דק וגמיש שמצלם את החלק הרלוונטי ומאפשר צפייה בו.
ארבע מחקרים גדולים אקראיים ומבוקרים על הבדיקה הסיגמואידוסקפית, בוצעו: אחת בארה"ב ושלוש האחרות באירופה (Atkin וחב' ב-Lancet משנת 2010, Segman וחב' ב-Journal of the National Cancer Institute משנת 2011, Holme וחב' ב-JAMA משנת 2014, ו-Schoen וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2012).
כל המחקרים הללו הראו ירידה בתחלואה מסרטן המעי הגס ב-18-26% בנבדקים על ידי סיגמואידוסקופיה בהשוואה לאלה שלא נבדקו. יתרה מכך, בשלושה מתוך ארבעת הניסויים הללו נמצאה ירידה בסיכון לתמותה של 22-31%, בין הנבדקים בשיטה זו. אסטרטגיה נוספת היא של CT colonoscopy, אך יתרונותיה לא הוכחו (Stoop וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2012).
מניעה שלישונית:
כאמור, יש מספר גורמים שהם בסך הכול דומים לגורמים המשמשים למניעה ראשונית. מחקר רב-מוסדי גדול הראה שמטופלים המקפידים על אורח חיים בריא הם בעלי סיכוי גדול יותר לשרוד סרטן מעי גס בדרגה III (Van Blarigan וחב' ב-JAMA Oncology משנת 2018).
יתרה מכך, מטופלים המחויבים לאורח חיים בריא לאחר שאובחנו עם סרטן המעי הגס היו בעלי סיכון נמוך ב-33% בהשוואה לאלה שלא הקפידו על שיפור אורח חייהם. יש יחד עם זאת לציין שהנתון האחרון לקוח ממחקרים תצפיתיים, ויש צורך במחקרים אקראיים כדי לבסס עובדה זו.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
19/09/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
