פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
טיפול כירורגי: ניתוח הוא אבן הפינה של טיפול מְרפא. האיכות של כריתה של חלק המעי הנגוע קריטית ויכולה להיות מוערכת על ידי פרמטרים אובייקטיביים. בדיקות הדמיה שלאחר הניתוח הראו שאיכות הניתוח יכולה לעבור אופטימיזציה בתלות בניסיונו והמיומנות של המנתח (Bondeven וחב' ב-British Journal of Surgery משנת 2013). נושא השנוי עדיין במחלוקת הוא דרגת ההסרה של בלוטות הלימפה, שכן אין ראיות המצביעות על יתרון של הרחקה אינטנסיבית של בלוטות אלו (D3) בהשוואה להרחקה מתונה יותר שלהן ((D2 בהקשר של התוצא האונקולוגי, כאשר הרחקה בדרגה D3 עלולה להגביר תחלואה (Emmanuel ו-Haji ב-International Journal of Colorectal Disease משנת 2016). לפרסקופיה הפכה לטכניקה סטנדרטית בניתוחי המעי הגס, עם יתרונות מוכחים בטווח הקצר בניסויים אקראיים באוכלוסיות גדולות.
ניתוחי פי-הטבעת מורכבים יותר מבחינה אנטומית של אַגַּן הַיְּרֵכַיִם. הגישה האונקולוגית הסטנדרטית בניתוחי פי הטבעת היא כריתה מִֶזוֹ-רקטלית של האזור הנגוע בפי הטבעת וכן כריתה של השוליים של אזור זה כגון הקומפלקס של ה-sphincter (הסוגר). בסרטן פי הטבעת יש עדיין התלבטות לגבי הגישה הלפרסקופית (Cleary וחב' ב-Annals of Surgical Oncology משנת 2018). ניתוח TAMIS או transanal minimally invasive surgery תואר לראשונה בשנת 2010 כהצלבה (crossover) בין ניתוח לפרסקופי ו-TEM (או transanal endoscopic microsurgery), על מנת לאפשר גישה לקצה הקריבני (פרוקסימלי) או לאזור הפנימי (דיסטלי) יותר של פי הטבעת להרחקה של נגע שפיר או כזה בשלבי ממאירות מוקדמים.
פרוצדורה זו יכולה להיעזר בלפרסקופיה רובוטית לשיפור תוצאות הניתוח של טכניקה זו, מצריכה כירורג בדרגת מיומנות גבוהה, ועדיין צריכה להוכיח את עצמה כבעלת יתרון מוסף (Jayne וחב' ב-JAMA משנת 2017, ו-Ma וחב' ב-BMC Cancer משנת 2016). סרטן המעי הגס יכול להתפתח למצב חירום של חסימת מעי או נִקּוּב (פרפורציה). חסימת המעי יכולה להיפתר על ידי ניתוח של קולוסטומיה המייצר מעבר צואה מהמעי הגס החסום אל מחוץ לגוף. פתרון אחר הוא החדרה אנדוסקופית של תומכן (stent) להרחבת המעי באזור החסום.
רדיו-תרפיה של סרטן פי הטבעת: בניגוד לרדיו-תרפיה בּתר-ניתוחית. מספר ניסויים היסטוריים הצביעו על התועלת של רדיו-תרפיה קדם-ניתוחית בהפחתת הסיכון של הישנות הנגע הסרטני באזור פי הטבעת (Ma וחב' ב-International Journal of Cancer משנת 2017). ההפחתה המוחלטת בסיכון המושגת על ידי רדיו-תרפיה קדם-ניתוחית, תלויה כצפוי בשלב הקליני של הגידול ובאיכות הניתוח. בדרך כלל רדיו-תרפיה שמורה לתרחישים של גידולים בסיכון ביניים-עד-גבוה על בסיס הדמיית MRI (על פי Taylor וחב' ב-Annals of Surgery משנת 2011). התרפיה השכיחה ביותר היא כימו-רדיותרפיה בעוצמה של 45-50 gray, כאשר fluoropyrimidine משמש כמרגש של הקרינה (Glynne-Jones וחב' ב-Annals in Oncology משנת 2018).
טיפול זה מקטין את נפח הגידול ברוב המטופלים, וב-15-20% מהמקרים, מושגת תגובה מוחלטת. פרק הזמן מטיפול כימו-רדיותרפי עד לניתוח הוא נושא לוויכוח, אם כי הוא בדרך כלל 8-10 שבועות (Du וחב' ב-Clinical Colorectal Cancer משנת 2018, ו-Lefevre וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2016).
רדיו-תרפיה לפרק זמן קצר (5 Gray) הייתה פופולארית באירופה במקרים של רקטום מיועד לכריתה. למרות שהיסטורית הטיפול הרדיו-תרפי היה מלווה באופן מיידי בניתוח, חלופה מקובלת היא השהיית הניתוח ל-4-8 שבועות תוך המנה להקטנת הגידול, מה שמתאים למטופלים אחדים עם גידולי פי-טבעת מקומיים ומתקדמים, במה שנהוג לכנות מחלה אוליגו-מטסטטית (Erlandsson וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2017), ו-Bisschop וחב' ב-Annals of Surgical Oncology משנת 2017).
התצפיות של תגובה קלינית מושלמת לאחר כימורדיותרפיה עודדו גישות של שימור פי הטבעת ומעקב צמוד, ללא צורך בניתוח רדיקלי, איסטרטגיה הידועה כ-watch and wait (על פי van der Valk וחב' ב-Lancet משנת 2018). קיימת מגמה פרדוקסלית לכיוון של יישום טיפול רדיו-תרפי של גידולי פי הטבעת בשלביהם המוקדמים, שאם לא כן ביצוע ניתוח מזו-רקטלי לכריתת הגידול. גישה זאת מביאה לשימור פי הטבעת ב-50-60% מהמקרים (Stijns וחב' ב-JAMA Surgery משנת 2018, ו-Rullier וחב' ב-Lancet משנת 2017). יחד עם זאת, אותם 40-50% מהמטופלים שיזדקקו בהמשך לניתוח רדיקלי, מטופלים קודם לניתוח בהקרנות במינון גבוה (Ryan וחב' ב-Colorectal Disease משנת 2016).
חלופות לטיפול מקומי של מחלה גרורתית: אחת ההתפתחויות החשובות של סרטן המעי הגס שלב IV, היא במספר הגדל של טיפולים זמינים מקומיים למספר גדל של קטגוריות של מטופלים, המכוונים לטפל במחלה ארוכת טווח ואף לאפשרות של ריפוי. התפתחויות טכנולוגיות הביאו לטיפול מקומי מציל של סרטן גרורתי, תוךמורבּידיות שניתן לשאת.
ניתוחי כבד התפתחו לשלב של סיכון ניתוחי מופחת, כאשר כריתה של גרורות בכבד מקובלת כיום כגישה סבירה עם טיפולים סיסטמיים הנדרשים לאחר ניתוח כגון זה (Abdel-Rahman ו-Cheung ב-Gastroenterology Research & Practice משנת 2018). אבלציה על ידי תדרי-רדיו (radiofrequency) היא עדיין התרפיה המועדפת לטיפול מקומי בכבד.
זו טכניקה חודרנית באופן מינימלי האמורה לצמצם את גודל הטומור והיא מתבצעת בדרך הבאה: בעיקרון, הפרוצדורה דומה לביופסיה על ידי מחט, והיא מתבצעת על ידי החדרת גָּשׁוֹשׁ (probe) דמוי-מחט לגוף, תוך שיגור של גלי-רדיו מהגשוש לרקמה הרלוונטית, הממיתה את התאים הלא-רצויים ומביאה להרחקתם על ידי מערכת החיסון. לקביעת המיקום המדויק לצורך החדרת הגשוש נעזרים על ידי אולטרה-סאונד או על ידי טכניקת הדמיה אחרת. כאשר מדובר בנגעים או גידולים גדולים יחסית, או באלה הקרובים מאוד לכלי-דם, אבלציה על ידי מיקרו-גל, או רדיו-תרפיה סטראוטקטית הן חלופות טובות.
טיפול מקומי של גרורות לריאות בעייתי יותר, וכמו כן גרורות פריטונאליות נחשבות כמצב נטול טיפול. גישה נוספת היא של כימותרפיה תוך-פריטונאלית היפר-תרמית, שהאריכה את ההישרדות של תת-קבוצה של מטופלים עם מחלה מוגבלת (Baratti וחב' ב-Critical Review of Oncology & Hematology משנת 2016).
טיפול סיסטמי: כטיפול מסייע כימותרפיה המבוססת על fluoropyrimidine משפרת את ההישרדות לאחר כריתת גידול בשלב III, ובתת-קבוצה של גידולי מעי-גס בשלב II. מספר מחקרים מצוטטים המהווים אבני-דרך כולל מחקר MOSAIC (על פי Andre וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2009), ביססו את הוספת oxaliplatin ל-fluoroprimidine (דוגמת fluorouracil או capecitabine) כסטנדרט טיפולי חדש (Haller וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2011, Kuebler וחב' באותו כתב-עת משנת 2007, ו-Yothers וחב' באותו כתב-עת משנת 2011).
המגרעת העיקרית של הוספת oxaliplatin היא ההתפתחות של נוירופתיה תחושתית. גידולים של פי-הטבעת מטופלים באופן דומה, אם כי הערך של תרפיה אדג'ובנטית במטופלים שטופלו קדם-ניתוחית בכימו-רדיותרפיה שנוי במחלוקת (Breugom וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2015). הוספה של תכשירים אחרים שפועלים היטב בתרחישים גרורתיים (כגון irinotecan או תכשירים ביולוגיים) אינם יעילים לצורך טיפול בסרטן פי הטבעת (de Gramont וחב' באותו כתב-עת משנת 2012, Saltz וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2007, Van Cutsem וחב' באותו כתב-עת משנת 2009, Alberts וחב' ב-JAMA משנת 2012, ו-Taieb וחב' ב-Lancet Oncoogy משנת 2014).
משך שנים טיפול כימותרפי אדג'ובנטי למשך 6 חודשים נחשב טיפול סטנדרטי. אלא שסקירת IDEA שהתבססה על ניסויים קליניים אקראיים ב-phase 3, הראתה שהגבלת הטיפול הכימותרפי האדג'ובנטי ל-3 חודשים, עשויה
להפחית את הנוירופתיה בלי להפחית את יעילות הטיפול לפחות לגבי סרטני המעי הגס ב-stage III אך בסיכון נמוך. תרפיה סיסטמית כטיפול בסרטן מעי גס גרורתי כולל בעת האחרונה שלב של כימותרפיה בשילוב עם טיפול ביולוגי. תכשירים כימותרפיים כגון פלורופירימידינים, אוקסליפלטין ו-irinotecan הם התכשירים הכימותרפיים המקובלים, בעוד שהעזרים הביולוגיים (anti-VEGF ו-anti-EGFR) הם התכשירים המוספים לכימותרפיה.
תכשירים ביולוגיים, אימונו-תרפיה וכיוונים עתידיים: הנוגדן החד שבטי bevacizumab הפועל כנגד VEGF ופוגע באנגיוגניות התומכת בשגשוג הגידול הסרטני, הוא התכשיר הביולוגי הראשון שאושר לטיפול במקרים של סרטן מעי-גס גרורתי, ונמצא יעיל בכל המטופלים במצב האמור (Hurwitz וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2004). בעקבות כך, הוספה של bevacizumab לתכשירים כימותרפיים אחרים, נמצאה משפרת את ההישרדות ללא התקדמות המחלה, אם כי לא שיפרה בהכרח את סך ההישרדות (Saltz וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2008, ו-Cunningham וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2013). תכשירים anti-VEGF נוספים שאושרו לטיפול באלה עם סרטן מעי-גס גרורתי הם aflibercept ו-ramucirumab (על פי Van Cutsem וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2012, ו-Tabernero וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2015).
סרטני מעי גס של צד המעי הימני אינם מפיקים תועלת מתרפיה עם anti-EGFR כנראה בגלל מקורות אמבריולוגיים שונים של גידולי הצד השמאלי. ההבדל מאוד משמעותי (16.4 חודשי הישרדות של גידולי הצד הימני, לעומת 37.5 חודשי הישרדות של גידולי הצד השמאלי של סרטן מעי-גס גרורתי), כאשר החולים טופלו עם cetuximab נתון שהוכח גם בניסויים אקראיים אחדים (Arnold וחב' ב-Annals in Oncology משנת 2017). יש להדגיש שלפני שמחליטים על טיפול עם תכשירים anti-EGF, יש לבצע אנליזה של הגידול לזיהוי המוטציות שבבסיס הגידול (KRAS, NRAS ו-BRAF) (על פי Bokemeyer וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2009, Van Cutsem וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2009, Douillard וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2010, Pietrantonio וחב' ב-European Journal of Cancer משנת 2015).
נכון להיום, סרטני מעי גס של הצד השמאלי עם מוטציות RAS או RAF מטופלות עם נוגדנים חד שבטיים כנגד EGFR (כגון cetuximab ו-panitumumab) או עם נוגדן חד-שבטי כנגד VEGF (כגון bevacizumab) (על פי Heinemann וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2014, ו-Venook וחב' ב-JAMA משנת 2017). חשוב הזיהוי של מוטציה BRAF-V600E בסרטן המעי הגס שכן הפרוגנוזה במקרה זה גרועה פי 2-3. גידול זה אגרסיבי ואינו מגיב טוב לתרפיה סיסטמית. יחד עם זאת, מומלצת כימותרפיה משולשת הכוללת bevacizumab. אסטרטגיות
משולבות (מעכבי BRAF ונוגדנים אנטי-EGFR משולבים עם כימותרפיה או עם נוגדנים כנגד MEK) הראו שיפור בתוצאות במספר ניסויים קליניים אקראיים והם נכללים כיום בקונצנזוס של הנחיות טיפוליות (Kopetz ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2017, Van Cutsem וחב' באותו כתב-עת משנת 2019, ו-Kopetz וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2019).
סוגי תרופות במטופלים עם סרטן מעי גס מפושט.
נמשיך ונדון בסרטן המעי הגס במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
12/09/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
