סרטן הלבלב: עובדות עדכניות על סרטן הלבלב והתנהלות טיפולית, חלק א`

פרופ ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

סרטן הלבלב מזוהה עם פרוגנוזה מאוד לא
מעודדת, כאשר משך ההישרדות ל-5 שנים במאובחנים עם סוג סרטן זה עומד על 6% בלבד בחולים
עם שאת זו בארה"ב (Gillen וחב' ב- PLoS Medicine משנת 2010).
שיעור ההישרדות הנמוך ניתן לייחוס למספר גורמים, כאשר המשמעותי ביותר הוא השלב
המתקדם בו בדרך כלל מאובחן סרטן זה. רוב החולים עם סרטן הלבלב אינם תסמיניים עד
לשלב מתקדם של המחלה. עד-20% מהמאובחנים מתאימים לניתוח של הרחקת הגידול הלבלבי עד
כדי הרחקת חלקי הבלוטה או הרחקתה בשלמותה, אלא שגם לאחר טיפול ניתוחי זה רוב
החולים יחוו הישנוּת הגידול, כך שההישרדות למשך 5 שנים גם באלה שעברו כריתה שלימה
אינה עולה על 25%.

הביולוגיה של סרטן הלבלב תורמת להישנוּת
מוקדמת של המחלה, ולתהליכים גרורתיים כמו גם עמידות לכימותרפיה ולטיפולי קרינה. אכן,
ניתוחים שלאחר המוות מגלים שבערך ב-90% מהמקרים, הסיבוכים נגרמו מגרורות מרוחקות
במרחבי הגוף.
על מנת לשפר את הפרוגנוזה היה רצוי כמובן לבצע בדיקות רלוונטיות לגילוי מוקדם של
המחלה, מה שלא נהוג לבצע בדרך כלל.
ישנם מספר גורמי סיכון מובהקים להתרחשות סרטן הלבלב, כגון סיפור משפחתי של המחלה (Hruban וחב' ב-Advances in Surgery משנת 2010) שעומד ברקע של 10% מהמקרים,
עישון ממושך של סיגריות (Iodice
וחב' ב-Langenbecks
Archives of Surgery
משנת 2008), פנקראטיטיס כרונית (Raimondi
וחב' ב-Best
Practical Research in Clinical Gastroenterology משנת 2010), וסוכרת (Bosetti וחב' ב-Annals in Oncology משנת 2014).
אך למרות התרומה המסוימת של אירועים משפחתיים דומים להופעת המחלה, אין ידע ברור
לגבי בסיס גנטי שלה, וכך לדוגמה מוטציות ב-BRCA2
תורמות באופן מתון להגברת הסיכון ללקות במחלה, ולעומתן מוטציות ב-BRCA1 עדיין שנויות במחלוקת לגבי תרומתן לסרטן זה
(Couch וחב' ב-Cancer Epidemiology & Biomarkers
Preview
משנת 2007).

אם לציין עוד מספר מוטציות גנטיות הנכרכות
עם סיכון מוגבר למחלה, אם כי לא בהכרח גורם ישיר ומידי, ניתן להזכיר את  המוטציה בגן P16 הקשורה דווקא לסוג בלתי אופייני של מלנומה, וכן
את המוטציה בגן LKB1 האופיינית לתסמונת Peutz-Jeghers
(גידולים מסוג המרטומה במעיים).
סיכון מוגבר לסרטן הלבלב נגרם מופיע אצל אלה עם פנקראטיטיס משפחתית כתוצאה ממוטציה
בגן PRSS1, כנראה כתוצאה ממחזורים
נשנים של דלקת, ותהליכי תיקון בבלוטה (Lowenfels וחב' ב-Journal of the National Cancer Institute משנת 1997).
גם אלה הלוקים ב-cystic
fibrosis
עם מוטציה בגן CFTR, הם בעלי סיכון מוגבר
באופן מתון ללקות בסרטן הלבלב, כנראה בגלל הסיכון המוגבר של פנקראטיטיס (McWilliams וחב' ב-Cancer משנת 2010).
גם תסמונת Lynch (המתבטאת בגידולים במעי הגס)
על רקע מוטציות הפוגעות בחלבונים הקשורים לתהליכי תיקון בטעויות ב-DNA, כרוכה בתת-קבוצה של סרטני לבלב משפחתיים (Kastrinos  וחב'
ב-JAMA  משנת 2009).
עוד סוג מסוים של רמז גנטי להופעת סרטן הלבלב, היא המוטציה בגן PALB2, שמופיעה בתת-קבוצה קטנה של אלה עם סרטן לבלב
משפחתי (Jones וחב' ב-Science משנת 2009).
בנוסף, גם נשאים חד-אלליים של מוטציה בגן ATM,
המקודד לאנזים מסוג kinase הקשור לתיקון משגים ב-DNA, מהווים תת-קבוצה בקרב חולים עם סרטן לבלב
משפחתי (Roberts וחב' ב-Cancer Discovery משנת 2012). 

האפידמיולוגיה של סרטן הלבלב:
על פי איגוד הסרטן האמריקני (ACS), אובחנו בשנת 2015 בארה"ב 49 אלף
חולים חדשים, ומספר הפטירות מהמחלה באותה היה שם 41 אלף.
סרטן הלבלב הוא סוג הסרטן הרביעי ברשימת גורמי התמותה ממחלות הסרטן לסוגיהן
בארה"ב, ואילו בעולם כולו נפטרים ממנו כ-200 אלף בני-אדם מדי שנה.
יחד עם זאת, התמותה מסרטן הלבלב נמצאת במגמת עליה, והצֶפי הוא שבשנת 2030, יעלה
סרטן זה למקום השני במדרג הפטירות מסרטן לסוגיו (Rahib וחב' ב-Cancer Research משנת 2014).

גם באוכלוסיות אירופיות מורגשת מגמת עליה
בתמותה מסרטן הלבלב (Malvezzi וחב' ב- Annals in Oncology
משנת 2014).
שכיחות המחלה היא הנמוכה ביותר בהודו, במדינות אפריקה, ובדרום מזרח אסיה, אם כי
ייתכן שהערכות שכיחוּת המחלה במדינות אלה נמוכות מטבע הדברים, בגלל הנגישות הנמוכה
לבתי-חולים ולאמצעי אבחון, והא הראייה ששכיחות סרטן הלבלב בקרב אפרו-אמריקאים
גבוהה מזו שבקרב מגזרים אתניים אחרים בארה"ב, אם כי אין כלל ספק שעישון מוגבר
וסוכרת מוגברת כתוצאה מ-obesity
בקרב השחורים במדינה זו, תורמים חלקם לנתון האחרון (Silverman וחב' ב-Epidemiology משנת 2003). נתון מובהק נוסף היא השכיחות של
המחלה בקרב גברים העולה ב-50% על שכיחותה בקרב נשים, והמחלה מאובחנת בעיקר בגיל
שבין 60-80 שנה. לא קיימות כיום תכניות סריקה לגילוי מוקדם אפילו באלה בסיכון
גבוה.

מלבד רקע משפחתי, גורם הסיכון המבוסס ביותר
לסרטן הלבלב הוא עישון סיגריות, המגביר את הסיכון למחלה ב-75%, ונמצא בתוקף אפילו
10 שנים לאחר הפסקת העישון. סוכרת מגבירה את הסיכון ב-30%, ויש גם ראיות שהשמנת-יתר
כשלעצמה עם BMI  גבוה ומאגרי שומן בולטים אף היא תורמת לסרטן הלבלב (Arslan וחב' 
ב-Archives
of Internal Medicien
משנת 2010).

ההיסטופתולוגיה של סרטן הלבלב:
הצורה הדומיננטית ביותר של סרטן הלבלב היא
זו הידועה כאדנוקרצינומה של צינוריות הלבלב (ductal adenocarcinoma) המהווה כ-80% מכלל
המקרים, וזו צורה חודרנית של שאת המייצרת mucin.

מספר מאפיינים היסטולוגיים מסייעים באבחון של אדנוקרצינומה דוקטאלית של הלבלב כמו
ארגון אקראי של הבלוטה, חלל בלתי מושלם של הבלוטה, נמק בחלל הבלוטה, פלישה לרקמה
עצבית הסמוכה לבלוטה, ופלישה למערכת כלי הדם הלימפטיים. אדנוקרצינומה של צינוריות
הלבלב ניתנת לחלוקה ל-3 דרגות, על פי דרגת ההתמיינות (דיפרנציאציה) שלה, ואלה הן
שאת עם דרגת התמיינות גבוהה, בינונית ונמוכה.
כמו סוגי סרטן אחרים גם אדנוקצינומה של צינוריות הלבלב (ductal adenocarcinoma) ממוינת לדרגותיה השונות
על פי שיטת הדרוג של גודלו של הגידול, חדירה לבלוטות לימפה וגרורות אפשריות לרקמות
סמוכות כמו התריסריון וכיס המרה (TNM). 

מחקרים דיאגנוסטיים:
סמנים (markers) סרטניים בנסיוב-שילוב מדידה של 2 הסמנים CA19.9 ו-CEA,
אמנם מעלה את הספציפיות של הבדיקה ל-84%, אך מפחית את הרגישות שלה ל-37%, בהשוואה
למדידה של CA19.9 בלבד באבחון המחלה (Buttani וחב' ב-Cancer משנת 1996).
מחקר עדכני של Chan וחב' ב-Clinical Cancer Research משנת 2014, הראה ששילוב של 3
סמנים (CA125, CA19.9 ו-lamininγC, עשוי לשפר את דיוק האבחון משמעותית, בהשוואה למדידת רמת CA19.9 בלבד.

 ב)
בדיקות הדמיה – בדיקת אולטרה-סאונד טרנס-אבדומינאלית-היכולת האבחונית של בדיקה זו
תלויה כמובן בניסיונו של מבצע הבדיקה, ונתוני יסוד של הנבדק כגון obesity או רמת הגז במעי. בתנאים אופטימאליים בדיקה
זו היא בעלת רגישות לאבחון סרטן הלבלב של 75-89%, ובעלת ספציפיות של 90-99%.

ג) בדיקת CT
– שיטה מעודכנת הידועה כ-MDCT
או Multi-Detector Computerized Tomography עם חומר ניגוד משמשת כיום בשגרת האבחון של
נגעים חשודים בלבלב, לאישוש של חודרנות של השאת לכלי דם, ולאבחון של גרורות בסרטן
הלבלב.
מסיכום של כל הפרמטרים שניתנים להערכה בשיטתMDCT  ניתן
לקבוע שסך הדיוק אליו ניתן להגיע בשיטה זו לאבחון סרטן הלבלב, הוא בערך של 90% (על
פי Ahn וחב' ב-European Radiology משנת 2009).
שיטת MDCT  היא בעלת דיוק גבוה של כ-92% בקביעה של ההסתברות
לבצע פעולת כריתה בלבלב (resectability)
שהיא החלטה קרדינאלית בהחלט.

כימותרפיה:
טיפול כימותרפי אדג'ובנטי כטיפול משלים
לאחר ניתוח כריתה במקרי סרטן הלבלב: בשנת 1997 התפרסם ב-New England Journal of Medicine  מחקר ניסוי ESPAC-01 או European Study-group for Pancreatic Cancer על ידי Neoptolemos וחב'. ניסוי זה מצא שטיפול משלים לאחר ניתוח
כריתה עם חומצה פולינית (leucovorin)
בשילוב עם 5-fluorouracil, שיפר משמעותית את
ההישרדות בחולים עם סרטן הלבלב שעברו כריתה, בהשוואה לאלה שעברו טיפול כימותרפי
בלבד.
ניסוי אקראי אחר, CONKO-001, של Oettle וחב' שהתפרסם ב-JAMA בשנת 2013, הראה הישרדות ארוכה יותר חופשית
ממחלה, על ידי 6 מחזורי טיפול משלים ב-gencitabine לאחר ניתוח כריתה, בהשוואה לאלה שנותחו ללא
כימותרפיה.

בשנת 2008 התפרסמו ב-Japanese
Journal of Clinical Oncology  תוצאות מחקר JASPAC-01 של Maeda
וחב',  שהיה ניסוי phase III של טיפול כימותרפי אדג'ובנטי שנועד לבחון את
התכשיר S-1, שהוא נגזר של fluoropyriidine הנלקח באופן פומי, תוך השוואתו ל-gemcitabine.
ניסוי זה הראה שהישרדות למשך שנתיים נמצאה ב-70% ממטופלי S-1, לעומת 53% בלבד בקרב מטופלי gemcitabine, ולאור תוצאות ניסוי זה, הטיפול ב-S-1 כבר נכנס לשגרה ביפאן.  

נמשיך ונדון בסרטן הלבלב במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.