סרטן הלבלב: עובדות עדכניות על סרטן הלבלב והתנהלות טיפולית, חלק ג`

פרופ ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת
תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן               לקריאת חלק א' לחץ כאן

האבחנה המבדלת בין סרטן הלבלב לבין
פנקראטיטיס אוטו-אימונית:
רוב המקרים של פנקראטיטיס המתבטאת ביצירת
מסות בבלוטה, משתייכים לסוג האוטואימוני המתחלק ל-2:
הצורה השכיחה יותר (type 1) קשורה לפעילות IgG4 ואילו הצורה הפחות פעילה (type 2) בה יש הסננה ניכרת של נויטרופילים
לבלוטה, אינה קשורה ל-IgG4 (על פי Kamisawa וחב ב-Lancet משנת 2015). 
לסרטן בלוטת הלבלב ולפנקראטיטיס אוטו-אימוני יש הרבה תכונות משותפות, כמו הנטייה
להופיע באנשים מבוגרים בגיל מעל 60 שנה, הופעה של צהבת בלתי מכאיבה, התפתחות
סוכרת, והגברה בנסיוב של רמת סמני סרטן (Kamisawa וחב' ב-Pancreas משנת 2008).
בפנקראטיטיס אוטו-אימוני מוגברת לעתים קרובות רמת IgG4 בנסיוב, אך רמה זו מוגברת גם ב-4-7%
מאלה עם סרטן הלבלב. בבדיקת ERCP
היצרות מתמשכת ולא רגולארית של צינור הלבלב הראשי, היא אינדיקציה טובה לסרטן
הבלוטה. שיפור מהיר לאחר מתן סטרואידים, שולל ממאירות הבלוטה, ומאשש תרחיש של
פנקראטיטיס אוטו-אימוני (Kamisawa
וחב' ב-Pancreas משנת 2008, ו-Shimosegawa וחב' ב-Pancreas משנת 2011).

הטיפול בסרטן הלבלב: 
ניתוח, כימותרפיה, טיפול בהקרנות וטיפול
תומך מהווים את רפרטואר הטיפולים במחלה זו, והבחירה ביניהם נעשית על פי שלב המחלה.
טיפול ניתוחי נחשב לטיפול היחיד לריפוי ויכול להאריך באופן משמעותי את משך
ההישרדות, בהשוואה עם שיטות הטיפול האחרות. סרטן הלבלב ללא גרורות מרחיקות
לכת יכול להתחלק ל-3 קטגוריות: בר-ניתוח, בר-ניתוח גבולי ומתפשט באופן מקומי. 

במרכזים רפואיים עם התמחות ראויה, הרחקה של וריד שער הכבד (portal vein) בשלמותו, או של ווריד מצע המעי
העליון (superior
mesenteric vein),
או של שניהם, מתבצעת אופן שגרתי ובטיחותי במקרים של תרחיש בר-ניתוח גבולי, כאשר
הגרורה כרוכה בוורידים אלה (Bockhorn
וחב' ב-Surgery משנת 2014). 

                                אלגוריתם של
מסלול הטיפולים של סרטן הלבלב.

התפקיד של תרפיה נאו-אדג'ובנטית (neoadjuvant) או תרפיה הניתנת לפני הניתוח:
על מנת לשפר את הישרדות החולים נחקר באופן נמרץ הטיפול הכימותרפי-הקרנתי
הניתן לפני הניתוח בארה"ב, אירופה ויפאן. כיוון שחולים עם הישנות (recurrence) מוקדמת של המחלה אינם אמורים להיוושע
מניתוח להסרת השאת, יש רציונל בגישה טיפולית נאו-אדג'ובנטית. 
יחד עם זאת, עד כה אין די ראיות מניסויים מבוקרים-אקראיים, או ממטה אנליזות להמליץ
על תרפיה נאו-אדג'ובנטית בחולים ברי ניתוח גבוליים או באלה עם גידול מפושט מקומי.
אך גם בחולים עם סרטן לבלב בר-ניתוח, יתרון הטיפול הנאו-אדג'ובנטי עדיין אינו
מוחוור במלואו (Van
Laethem
וחב' ב-Annals in
Oncology
משנת 2012).

טכניקות ניתוחיות:
במקרי סרטן הלבלב, טכניקות ניתוחיות כוללות
כריתת לבלב-תריסריון או pancreaticoduodenectomy הידועה כניתוח
ע"ש Whipple הנהוג כבר משנות ה-40,
והוא הניתוח המקובל לגידולים בראש הלבלב.
בניתוח זה מסירים את החלק המרוחק (דיסטאלי) של הקיבה, חלקים מהלבלב, את
התריסריון כולל ה-papilla של התריסריון או האמפולה
ע"ש Vater, את החלק העליון של המעי
הדק הצמוד לתריסריון והידוע כ-jejunum,
כמו גם את כיס וצינור המרה. זהו בהחלט ניתוח מורכב, ושניים לו מבחינת המורכבות
והצורך להרחיק איברים נוספים, ניתוחים במקרים בהם הגידול נמצא בגוף הלבלב או בזנבו.

הגנטיקה של סרטן הלבלב:
מחלות סרטן למיניהן הן בעלות מרכיב גנטי
משמעותי, הנגרם על ידי הצטברות של מוטציות סומאטיות אם באונקוגנים או בגנים
המדכאים סרטן.
בין הגנים שהשיבוש בהם עלול לאתחל תהליך סרטני אנו מבחינים בין גנים משמעותיים
יותר (או מה שמכנים driver
genes)
לבין גנים משניים בחשיבותם (שאנו מכנים passenger genes).
באדנו קרצינומה דוקטאלית של הלבלב אנו מזהים ארבעה driver genes עיקריים, שאחד מהם הוא אונקוגן ושלושת
האחרים הם גנים מדכאי סרטן (suppressors).
האונקוגן שחשוף למספר הגדול ביותר של מוטציות ידוע כ-KRAS והוא מקודד לאנזים GTPase המתווך במעבר האיתותים של מתחילים בקולטנים
לגורמי גדילה (growth
factors)
המועברים אל תוך התא.
מוטציות סומטיות ב-KRAS מתרחשות ביותר מ-90%
מהגידולים הסרטניים, כאשר רוב המוטציות מתרכזות באזורי DNA המכונים hot spots, ובעיקר בקודון 12 (על פי Wood ו-Hruban ב-Cancer Journal משנת 2012).

אם נעבור כעת לשלושת הגנים מדכאי הסרטן
שמוטציות בהם משבשות את פעילתם באדנוקרצינומה של הלבלב, מדובר בגנים הבאים: CDKN2A, המקודד לרגולטור החיוני למעגל חלוקת התא,
והוא גם הגן מדכא הסרטן המושפע יותר מכל גן דומה אחר, ופעילותו נחסמת בלמעלה מ-90%
מקרצינומות הלבלב.
גן מדכא סרטן נוסף שפעילותו משתבשת בסרטן הלבלב כתוצאה ממוטציות סומאטיות, הוא p53, והגן מדכא הסרטן השלישי המשובש בערך ב-50%
מגידולי הלבלב הוא הגן SMAD4,
המתווך בזרימת האיתותים מהקולטן של TGFβ.

בשנים האחרונות התגלו בנוסף לארבעת ה-driver genes שהוזכרו,
עוד מאות גנים שחלו בהם שיבושים הנכללים בקטגוריה של passenger genes (על פי Jones וחב' ב-Science משנת 2008, Biankin וחב' ב-Nature משנת 2012, Waddell וחב' ב-Nature משנת 2015).

מחקר של Kanda
וחב' ב-Gastroenterology
משנת 2012, מיפה את העיתוי של המוטציות בתהליך הטומורוגני בלבלב. הם מצאו שמוטציות
סומאטיות בגן KRAS, מופיעות ברוב הגידולים
התוך- אפיתליאליים בלבלב שהם בשלב מחלה נמוך, מה שמרמז על כך שהמוטציות ב-KRAS הן שינויים מוקדמים בתהליך הסרטני
בבלוטה. 
גם השינויים הגנטיים בגן CDKN2A
הן התרחשויות בשלב המוקדם של יצירת סרטן (Maitra וחב' ב-Molecular Pathology משנת 2003).
לעומת זאת, איבוד פעילות הגן SMAD4
ושיבוש פעילות הגן מדכא הסרטן p53,
מתרחשים בשלבים מתקדמים (III
ו-IV) חודרניים של סרטן
הבלוטה.

מניעה:
אמצעי המניעה העיקרי לסרטן הלבלב הוא
בהימנעות מגורמי הסיכון למחלה, ובעיקר הימנעות מעישון סיגריות שהוא גורם הסיכון
המשמעותי ביותר שממנו ניתן להימנע. שמירה על משקל גוף תקין ופעילות גופנית סדירה
מוזכרות אף הן בתרומתן להימנעות מהמחלה.
בנוסף מומלץ להגביר אכילת פירות וירקות, ומוצרי מזון המכילים סיבים תזונתיים, וכן
הפחתה באכילת בשר.
חוקרים ממאיו קליניק במינסוטה מדווחים כי שתיית משקאות קלים מגבירה את הסיכון
לחלות במחלה.
כן יש להימנע מחשיפה תעסוקתית לחומרי הדברה מסוימים, מדללי צבע וכימיקלים על בסיס דלק. 

בברכה,פרופ' בן-עי סלע.