סרטן הלבלב, סיבות וגורמים לסרטן בלוטת הלבלב, חלק ב`
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר
.
2. גורמי סיכון המגבירים את הסיכון פי-5-10 ללקות בסרטן הלבלב:
א. סיפור משפחתי של סרטן זה בשני בני משפחה מדרגה ראשונה.
ב. שני הגנים BRCA1 ו- BRCA2 הם גנים מדכאי סרטן (tumor suppressors) אלא שמוטציות רבות פוגעות בכושרם של שני גנים אלה לדכא את המחלה.
קבוצת מחקר ב-Johns Hopkins הראתה שב-6-12% מהמקרים של סרטן לבלב על רקע משפחתי, היה פגם מורש בגן BRCA2, ואמנם מוטציה ספציפית אחת בגן BRCA2 הידוע כ-6174delT אותרה ב-1% מהיהודים ממוצא אשכנזי, שיכולה להסביר את התדירות הגבוהה יחסית של המחלה בקבוצה אתנית זו. ההערכה היא שהסיכוי ללקות בסרטן הלבלב בשלב זה או אחר של החיים הוא של 10% באלה עם מוטציה ב-BRCA2.
מחקר רב לאומי בראשות Iqbal שהתפרסם בשנת 2012 ב-British Journal of Cancer, בחן את השכיחות של סרטן הלבלב בנשים נשאיות של המוטציות
ב-BRCA1 ו-BRCA2. במחקר זה נמצאו במעקב 5,149 נשים עם מוטציות בשני גנים אלה. במחקר זה נמצא שהסיכון ללקות בסרטן הלבלב היה גדול פי-2.26 באלה מוטציה BRCA1 וגדול פי-3.51 באלו עם המוטציה ב-BRCA2, בהשוואה לאלו ללא מוטציות אלה.
ג. McWilliams וחב' מ-Mayo Clinic פרסמו בשנת 2005 ב-Gut שהסיכון באלה עם המוטציה הגורמת ל-Cystic fibrosis גדול פי-2 ללקות בסרטן הלבלב לעומת אלה ללא מוטציה זו.
ד. דלקת כרונית של הלבלב (chronic pancreatitis): בשנת 2002 התפרסמה
ב-Gut סקירתם של Howes ו-Neoptolemos על הסיכון הנגרם על ידי פנקראטיטיס כרונית ליצירת אדנוקרצינומה דוקטאלית של הלבלב.
נתונים אפידמיולוגיים מצביעים זה מכבר על כך שדלקת כרונית של הלבלב מגבירה את הסיכון לסרטן הבלוטה, בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. בעיקר בולטים בממצא הזה מחקריהם של Ekbom וחב' משנת 1994 ב-Journal of National Cancer Institute, של Lowenfels וחב' משנת 1993 ב-New England Journal of Medicine, ושל Talamini וחב' משנת 1999 ב-Digestive Disease Science.
אך בעיות מתודולוגיות, כגון בחירת המשתתפים במחקר, מדגמים קטנים מדי, גרמו לרבים לחשוב שגורמי סיכון אחרים כגון עישון, עלולים לשמש כערפלנים ולגרום לפירוש לא נכון של תי
מחקרם של Malka וחב' ב-Gut משנת 2002, בחן בקפידה את הביקורת המושמעת, והם בחנו פרוספקטיבית מדגם של 373 אנשים עם פנקראטיטיס כרונית מוכחת, ועקבו אחריהם משך 9.2 שנים.
מחקר זה אשרר ללא כל ספק עלייה משמעותית ביותר של מקרי סרטן הלבלב באלה עם פנקראטיטיס כרונית.
רוב משתתפי מחקר זה (85%) סבלו מפנקראטיטיס על רקע אלכוהוליזם, אך פנקראטיטיס כרונית מייצגת מפגע הטרוגני עם סיבות אטיולוגיות רבות. פנקראטיטיס משפחתית על רקע גנטי הנגרמת על ידי מוטציה בגן PRSS1, שהיא מחלה אוטוזומאלית דומיננטית, באה לביטוי קליני כבר בגיל הילדות, ואם כי היסטולוגית היא זהה לפנקראטיטיס כרונית עם אטיולוגיות אחרות, היא בעלת סיכון הגדול פי-53 (!!) ללקות בסרטן הלבלב בהשוואה לאוכלוסיה הכללית, זאת על פי Lowenfels וחב' משנת 1997 ב-Journal of National Cancer Institute.
הסיכון של חולי פנקראטיטיס כרונית לפתח סרטן הלבלב, תלוי גם בגיל.
Lowenfels וחב' במחקר שכלל 1,552 מטופלים עם פנקראטיטיס כרונית מצא עליה ניכרת של הופעת הסרטן עם התקדמות הגיל, באופן שהיו פי-3 יותר מקרי סרטן בקרב בני 60 שנה ומעלה בהשוואה לצעירים יותר.
מחקר נוסף של חוקרים אלה, הפעם עם חולים בפנקראטיטיס משפחתית תורשתית, מצא שהסיכון לפתח סרטן הבלוטה היה זניח מתחת גיל 40 שנה, אך עלה באופן בולט עם הגיל באופן שאלה בני 70 שנה היו בעלי סיכון של 40% ללקות בסרטן הלבלב מכאן ואילך.
עישון סיגריות מהווה שיקול נכבד בכל מחקר המשקלל סיכוני סרטן, בעיקר בפנקראטיטיס כרונית בה הרבה מהחולים מעשנים.
ניתוח רב-משתני (multivariate) של 497 חולים בפנקראטיטיס משפחתית, מצא שעישון הכפיל באופן בלתי-תלוי את הסיכון לסרטן הלבלב, והיה אחראי ל-25-30% מכלל המקרים של סרטן הבלוטה. עישון גרם גם בחולי פנקראטיטיס כרונית להופעת סרטן בלוטה בערך ב-20 שנה מוקדם יותר מאשר בחולי פנקראטיטיס שאינם מעשנים.
3. גורמי סיכון המגבירים את הסיכון מעל פי-10 ללקות בסרטן בלוטת הלבלב:
א. סיפור משפחתי של סרטן הלבלב בלפחות 3 בני משפחה מדרגה ראשונה, שנייה או שלישית.
ב. פנקראטיטיס משפחתית תורשתי (כפי שפורט למעלה).
ג.תסמונת Peutz-Jeghers הידועה גם כ- hereditary intestinal polyposis syndromeהיא מחלה גנטית נדירה יחסית המאופיינת על ידי פוליפים שפירים במערכת העיכול ומאקולות של פיגמנטציה בולטת בשפתיים, ברירית החניכיים ובגפיים (melanosis), שמופיעים כבר בגיל צעיר.
בלמעלה מ-90% מאלה עם תסמונת זו נמצאה מוטציה בגן הממוקם על כרומוזום 19 והידוע כ-STK11 או LKB1. גן זה ידוע כ-tumor suppressor, ופגיעה בו מגבירה את הסיכון להתרחשות סרטן במערכת העיכול ב-57% מעל גיל 60 שנה, ומגבירה את הסיכון לסרטן בבלוטת הלבלב ב-11%.
ד. תסמונתFAMMM או familial atypical multiple mole melanoma הנגרמת על ידי מוטציות בגן p16/CDKN2A, הממוקם על כרומוזום 9 בעמדה 9p21.3.
תסמונת זו מאופיינת על ידי מספר רב במיוחד של שומות מלנוציטיות על פני העור שיכולות להגיע אף למספר מאות, והיא מופיעה לרוב באלה עם סיפור משפחתי של מלנומה. בשנת 1968 היו אלה Lynch ו-Krush שדיווחו לראשונה על קשר בין סרטן בלוטת הלבלב ושומות (nevi) שמתפתחות למלנומה.
המוטציות בגן CDKN2A הנחשב ל-tumor suppressor gene, פוגעות בפעילות המעכבת של החלבון המקודד על ידי גן זה, הידוע כ-p16(INK4).
חלבון זה פועל בשלב G1/S של מסלול חלוקת התא, על ידי שהוא מעכב את האנזימים CDK4 ו-CDK6, שהם cyclin-dependent kinases. עיכוב קינאזות אלה מונע הפרשת גורמי שעתוק שתפקידם לאפשר את המשך מסלול חלוקת התא בפאזת S של מסלול זה. לכן, מוטציות בגן CDKN2A מאפשרות מעבר לא רצוי של מסלול התא מפאזת G1 לפאזת S, מה שמביא להמשך חלוקה בלתי מבוקרת, ושגשוג תאים.
נמצא שמוטציות הפוגעות בפעילות p16(INK4) מופיעות ב-95% מהמקרים האקראיים של סרטן בלוטת הלבלב.
סריקה של ה-database הגדול ביותר המעודכן כיום של חולי מלנומה, מוצא קשר מובהק בין סרטן הלבלב למוטציות CDKN2A במשפחות עם מלנומה. 28% בקרב אלה עם מוטציות אלה פיתחו סרטן לבלב,לעומת 6% בלבד באלה ללא מוטציות אלה. השכיחות של סרטן הלבלב במשפחות עם מוטציה ב-CDKN2A נעה בין פחות מ- 11% ליותר מ-60%, בתלות במוטציה הספציפית מבין 10 המוטציות השכיחות ביותר שהתגלתה אצלם.
תסמונות נוספות המגבירות את הסיכון לסרטן הלבלב:
1.תסמונת Gardner אוfamilial adenomatous polyposis : בשנת 1993 פרסמו Giardiello וחב' שבקרב מאובחנים עם FAPהסיכון לגילוי סרטן הלבלב גדול
פי-4.46, אם כי המספר המוחלט של המקרים נמוך.
2. תסמונת von Hippel-Landau, הנגרמת על ידי מוטציות בגן VHL, יכולות להגביר את הסיכון לסרטן הלבלב.
3. תסמונת MEN-1 או multiple endocrine neoplasia type 1, שהיא חלק מקבוצת מפגעים המשפיעים על המערכת האנדוקרינית על ידי התפתחות של שאתות סרטניות בבלוטות יותרת המוח, יותרת התירואיד או הלבלב.
MENמתרחשת כאשר גידולים מופיעים בלפחות שניים מתוך שלוש הבלוטות שהוזכרו, והיא מופיעה ב-1 מכל 30,000 איש באוכלוסיה.
גידולי לבלב נוצרים בדרך כלל בתאי β של איי לנגרהנס, וגורמים ליצירה והפרשה מוגברת של אינסולין, וכמובן להיפוגליקמיה.
אך בתסמונת MEN-1 עלולים להופיע גידולים שונים המופיעים באיי לנגרהנס, כאשר אחד מאלה המופיע בתאי α, מביא לייצור עודף של גלוקאגון ולהופעת שלושת התסמינים-היפרגליקמיה, פריחה עורית ואיבוד משקל. סוג אחר של גידול המופיע בבלוטת הלבלב של תאים שאינם תאי β, הוא גסטרינומה המפריש בעודף את ההורמון גסטרין, הגורם להפרשת יתר של חומצה על ידי התאים מייצרי החומצה ברירית הקיבה, התאים הפריאטלים (parietal cells), מה שעלול לגרום לכיבי קיבה, כאבי בטן, איבוד תיאבון, שלשולים כרוניים, תת-תזונה ואיבוד משקל.
אלה עם MEN-1 נולדים עם מוטציה בעותק אחד של הגן MEN1, בכל תאי הגוף. במהלך חייהם העותק השני של גן זה עובר מוטציה במספר קטן של תאים, מה שעלול לגרום לאיבוד מלא של פעילות גן זה באותם תאים. תאים אלה יתחילו חלוקה בלתי מרוסנת, ויראו נטייה ליצור גידולים. תאים סרטניים של איי לנגרהנס כתוצאה מתסמונת MEN-1, הם בעלי מסלול יותר שפיר מאשר ממאיר, בהשוואה לתאים ממאירים באיי לנגרהנס הנובעים מסיבות אחרות.
המוטציות באונקוגן K-RAS:
מוטציות באונקוגן זה, מופיעות בלמעלה מ-90% מתאי סרטן מסוג pancreatic ductal adenocarcinoma. למעשה מוטציה זו היא השינוי הגנטי המוקדם ביותר שניתן למצוא בתאי סרטן הלבלב בשלביו המוקדמים. הגן K-RAS מקודד לאנזים GTPase שמתפקד על GTPבמצבו הקשור והבלתי-קשור.
98% מהמוטציות ב-K-RAS שמוצאים בסרטן הלבלב, הן מוטציות נקודתיות בקודון G12 שפוגעות בפעילות GTPase, מגבירות פעילות החלוקה התאית, מונעות פעילות אפופטוטית בתאי הסרטן, מגבירה את כושר ההתחמקות של תאים אלה מתגובה של מערכת החיסון, ומגבירות את ממאירותם של תאים אלה. מוטציה נוספת האופיינית לסרטן הלבלב ידועה כמוטציית BRAF אם כי זו אינה מתרחשת בד בבד עם מוטציית K-RAS.
לסיכום, נראה שסיבות רבות ומגוונות נכרכו במשך השנים להופעת סרטן בלוטת הלבלב, אך נראה שרק מעטות מהן מהוות גורם סיכון ממשי להופעת ממאירות זו.
אך פרט אולי עישון, שהוא גורם סיכון מוסכם על הכול שניתן למנעו, שאר גורמי הסיכון אינם בשליטתנו המיידית, וחבל, שהרי מדובר באחת המחלות הסרטניות היותר קטלניות.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה
