סרטן האשכים: אבחון וטיפול, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע’
המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית 
וביוכימיה,   פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

טיפול ופרוגנוזה:
כריתה מלאה של האשך, כולל הרחקת צינור הזרע, הוא הטיפול הראשוני לכל סוג של גידול
ממאיר של האשך.
ניתוח לשימור האשך אינו מומלץ באופן כללי, אך יכול להתבצע כאשר הגידול קטן באשך
אחד, או כאשר בשני האשכים מוצאים גידולים קטנים.
כריתת האשכים יכולה להידחות אם גרורות מסכנות חיים מחייבות טיפול כירורגי דחוף
יותר (Rajpert-De
Meyts
וחב' ב-Lancet משנת 2016). הטיפול לאחר
כריתת האשך מבוסס על ההיסטולוגיה, על דרגת הגידול, על הפרוגנוזה ועל ההיענות של
המטופל לעבור טיפולים מיועדים לאחר שהוהרו לו התועלת והנזק הפוטנציאלי הגלום
בטיפולים אלה.

הטיפול ב-seminoma:
בערך מחצית ממקרי סרטן האשך הם סמינומות, ו-80-85% מהמקרים של סמינומות הם ב-Stage I בעת האבחון (Aparicio וחב' ב-Annals in Oncology משנת 2014).
בין גברים עם seminoma Stage I,
בין 83 ל-85% אינם חווים הישנות המחלה 5 שנים לאחר כריתת האשך כצעד יחיד, לכן מוטב
להשאירם תחת מעקב ללא כל טיפול נוסף (Groll וחב' ב-Critical Review in Oncology &
Hematology
משנת 2007, ו-Petrelli
וחב' ב-Clinical
Genitourinary Cancer
משנת 2015).
מטופלים עם גורמי סיכון למחלה נשנית (דהינו חדירה של הגידול ל-rete testis או גידול בגודל שמעל 4 ס"מ, עשויים
להיות מועמדים לטיפול כימותרפי עם  carboplatin או הקרנות, שמפחיתים את הסיכון למחלה חוזרת
ב-83%.
שני הטיפולים הללו במשותף, משיגים תקופת 5 שנים ללא מחלה ב-95% מהמקרים, למרות ש-carboplatin נחשב פחות טוקסי מאשר טיפולי הקרנות (Oliver וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2011).
תקופת הישרדות של 5 שנים לאחר כריתת אשך במטופלים עם seminoma Stage I היא למעלה מ-99% מהמקרים. 

מטופלים עם seminoma Stage II אמורים לעבור טיפול בהקרנות או ב-cisplatin, שבדרך כלל כולל etoposide (שם מותג Toposar). המטה-אנליזה הגדולה ביותר שהשוותה שני
סוגי טיפולים אלה, מצאה שיש להם סיכון דומה להישנות המחלה (11% בטיפולי הקרנות,
ו-8% בטיפולים כימותרפיים, וסיכוי הישרדות של 98% ו-99%, בהתאמה) במהלך מעקב של 6
שנים בממוצע (Giannatempo
וחב' ב-Annals in
Oncology
משנת 2015).
סמינומות  Stage IIו-Stage III המטופלות על ידי כימותרפיה לאחר כריתת האשך,
דורשות בחינה על ידי CT
של החזה, הבטן והאגן, על ידי סמנים סרטניים, וכן אפשרות של בדיקת PET, על מנת לקבוע האם המטופל זקוק למעקב, או
שהוא זקוק לטיפולים כימותרפיים נוספים, או שמא הוא זקוק לעבור הליך של כריתה של
בלוטות לימפה אזוריות  (retroperitoneal lymph nodes).

הטיפול ב-nonseminoma:
גידולים מסוג nonseminomas
הם קבוצה של גידולים ייחודים מבחינה היסטולוגית הכוללים קרצינומה עוברית, גידולי
שק החלמון, גידולים טרופובלסטיים, choriocarcinoma וטרטומה שלאחר גיל הבשלות המינית. הטיפול
בכל סוגי גידולים אלה דומה. לגידולי nonseminoma ב-Stage I יש פרוגנוזה טובה מאוד, עם משך הישרדות של
15 שנים בשיעור של 99.1%.
הטיפול יכול להיות מורכב ממעקב צמוד, מכימותרפיה על בסיס ,cisplatin או ניתוח 
מסוג  RPLND או Retroperitoneal Lymph Node Dissection. סרטן האשכים נוטה להתנקז
לבלוטות המצויות בין הכליה, השופכן וכלי הדם הגדולים (aorta and inferior vena cava). אזור זה, המצוי מאחורי
חלל הבטן והמעיים, מכונה Retro peritoneum.
עצבי השפיכה עוברים באזור זה.

הניתוח מיושם בשני מצבים: בחולים עם גידול nonseminoma בשלב I ובחולים עם שלב II או III לאחר כימותרפיה, עם גידול ב-retroperitoneum. הניתוח שונה בשלב I או לאחר כימותרפיה. בניתוח זה מרחיקים
בלוטות לימפה מאזור מוגדר, על פי הניקוז הלימפטי של סרטן האשכים בהתאם לצד כמתואר
מעלה. בעיקרון הניתוח מבוצע בשלב I או IIa ואין גוש גדול.

במעקב צמוד בלבד ב-30% מהמקרים המחלה תחזור
במהלך 5 השנים מאבחונה, אך במטופלים ללא גורמי סיכון להישנות המחלה (כגון חדירת
הגידול לכלי-דם, או חדירת הגידול ל-rete testis, או קרצינומה עוברית), הסיכון להישנות המחלה
במעקב בלבד הוא רק בן 12% (Daugaard וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2014). כימותרפיה
שהיא הטיפול המומלץ לגברים עם גורמי סיכון להישנות המחלה, מביאה ל-3% בלבד של
הישנות מחלה תוך פרק זמן של 5 שנים, ומועדפת באופן הולך וגובר על פני RPLND הן בגין שיעורי הישנות המחלה הנמוכים יותר,
וכן בשל הרצון להימנע מסיבוכי ההליך הכירורגי (Tandstad וחב' ב-Annals in Oncology משנת 2014, ו-Gumus וחב' ב-World Journal of Urology משנת 2017).

טיפול שלאחר ניתוח כריתת אשך במקרים של nonseminoma ב-Stage I או ב-Stage II, כולל כימותרפיה מבוססת cisplatin, בתלות במעורבות של בלוטות הלימפה או במצב
בו הסמנים הסרטניים נותרים גבוהים לאחר כריתת האשך.
כימותרפיה עם או בלי RPLND
מביאה להישרדות של 5 שנים ללא הישנות המחלה בשיעור של 96-98% (Lerner וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 1995, ו-Horwich וחב' ב-Journal of Urology משנת 1994). כללית, טיפולי הקרנות אינם
מקובלים כטיפול במקרים של nonseminomas.

מעקב לגילוי הישנות המחלה:
כל הסובלים מסרטן האשכים חייבים להיות במעקב צמוד לתקופה של 5 שנים לאחר הטיפול
הראשוני, על מנת לגלות הישנות המחלה. המעקב כולל את ההיסטוריה של החולה, ואת
תוצאות הבדיקות הגופניות שעבר, וכן ביצוע תקופתי של בדיקת על-שמע בניסיון לזהות
מסה באשך.
בדיקת סמנים סרטניים אופטימאלית למעקב במקרים של seminoma ב-Stage I  וב-Stage IIA,  אך
בדיקת הסמנים רלוונטית כמובן במקרים של seminoma בשלב מתקדם, ובכל המקרים של nonseminoma. יחד עם זאת ראוי לציין שממצאי סמנים
סרטניים יכולים להימצא שליליים ב-35% מהמקרים של הישנות nonseminoma.
בדיקת CT של הבטן והאגן צריכה
להתבצע תוך פרקי זמן קבועים להערכת תרחישים של הישנות המחלה בעיקר ב-retroperitoneum. בדיקת רנטגן של החזה יכולה להישקל אם קיים
חשש לגרורה בחלל החזה.

מחקר אחד מצא שב-76% של מקרי seminoma Stage I הישנות המחלה התרחשה תוך השנתיים הראשונות.
אזורי הישנות המחלה כללו את ה-retroperitoneum (85.7% מהמקרים), את בלוטות הלימפה של האגן
(6.3%), צינור הזרע (1.6%), קרום המזנטריום (1.6%), והריאות (1.6%). במחקר אחר
נמצאה ב-70% ממקרי nonseminoma Stage I,
הישנות המחלה כבר תוך 6 חודשים עם גידולים ממוקמים בחלל הבטן (59%), בריאות (16%),
בחלל הבטן וכן בריאות (7%) ובמפשעה (5%).

ההישרדות:
שיעור ההישרדות הגבוה והגיל הצעיר של החולים עם סרטן האשכים אחראיים לתקופות
ההישרדות הממושכות, אם כי סיבוכים יכולים להופיע הן במהלך הטיפול באופן
אינדבידואלי.

ממאירות שניונית:
שורדי סרטן אשכים המטופלים עם הקרנות או כימותרפיה, מצויים בסיכון מוגבר למחלות
ממאירות שניוניות. יש הגדלה פי-3 של סיכון ללויקמיה בקרב שורדי סרטן אשכים
המטופלים על ידי הקרנות לאזורי הבטן והאגן.
טיפולים עם cisplatin או עם etoposide נמצאים גם כן בסיכון מוגבר ללויקמיה (Fung וחב' ב- Urology Clinical North Americaמשנת 2015). טיפולי הקרנות וכימותרפיה
מגבירים את הסיכון להופעת גידולים סולידיים החל מ-5 שנים לאחר טיפולים אלה.
בניסוי שכלל למעלה מ-40,000 שורדי סרטן האשכים, הסיכון היחסי של גידולים סולידיים
היה גדול פי-2 במקרים של הקרנות בלבד, היה גדול פי-1.8 במקרים של כימותרפיה בלבד,
והיה גדול פי-2.9 במקרים בו בוצעו 2 הטיפולים הללו.
האזורים של גידולים סולידיים שניוניים כללו על פי סדר הופעתם את הקיבה, הלבלב,
הפלאורה של הריאות, שלפוחית השתן, המעי הגס והוושט (Travis וחב' ב-Journal of the National Cancer Institute משנת 2005).מלנומה
וגידולים בבלוטת התריס, בכליות, וברקמת החיבור הם פחות שכיחים כתוצאה מטיפולי
הקרנות או כימותרפיה, אך גם אותם יש לקחת בחשבון.

אובדן פוריות ותת פעילות של בלוטות המין (hypogonadism):
סקירה סיסטמתית מצאה שעד 50% מהגברים עם סרטן האשכים היו בעלי אי-סדירות של הזרע
עוד קודם לניתוח כריתת האשך (Djaladat וחב' ב-Journal of Adolescent & Young Adult
Oncology
משנת 2014).
אין ספק שניתוח כריתת אשך וההשפעות של הקרנות או כימותרפיה אף מגבירים את הסיכון
לאי-פריון בעתיד. ניתוח  RPLND עלול לגרום לתהליך של שפיכת זרע לאחור או
למניעה מוחלטת של פליטת זרע, אם כי שיפור בטכניקה הניתוחית הפחית סיכונים אלה (Ostrowski ו-Walsh ב-Urology Clinical North America משנת 2015).

בין השורדים של סרטן האשכים, 48-92%
מצליחים להביא ללידת ילדים לאחר הטיפולים, אם כי בחלק ניכר מהם יש צורך להיעזר
בטכניקות פריון שונות (Brydøy
וחב' ב-
Journal
of the National Cancer Institute
משנת 2005).
יש קונצנזוס רחב לשמר זרע בבנק זרע לשימור, לפני תחילת הטיפולים (Loren וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2013), אם כי מחקרים אחדים
מצאו שגישה זו אינה באה לידי ביצוע לעתים קרובות (Girasole וחב' ב-BJU International משנת 2013, ו-Sonnenburg וחב' ב- Support Care Cancerמשנת 2015).

סרטן האשכים והטיפולים הנלווים מגדילים את
הסיכון של תת-פעילות של בלוטות המין (Oldenburg ב-Urology & Oncology משנת 2015).
הערכה מעבדתית הכוללת מדידת טסטוסטרון, luteinizing hormone ו-FSH צריכה להתבצע באלה עם תת הפעילות האמורה.
הטיפול הכימותרפי מגביר את הסיכונים קצרי וארוכי הטווח של מחלה קרדיו-וסקולארית
בשורדי סרטן האשכים.
מחקר עדכני שכלל למעלה מ-15,000 שורדים של סרטן האשכים, מצא עלייה של פי-5 בתמותה
ממחלות קרדיו-וסקולאריות במהלך השנה הראשונה אחרי תחילת הטיפול הכימותרפי, בהשוואה
למקרים בהם בוצעה כריתת אשך ללא כימותרפיה.
סיכון זה לא היה מוגבר מעבר לשנה לאחר תחילת הטיפול הכימותרפי (Fung וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2015). 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.