חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

סרטן בלוטת הלבלב – ריכוזי הסוכר גלוקוזה בדם והסיכון לסרטן בלוטת הלבלב.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב


 


אדנוקרצינומה של בלוטת הלבלב הוא סוג הסרטן הקטלני ביותר, ומקובל ששיעור ההישרדות לפרק זמן של 5 שנים במאובחנים עם סרטן זה, הוא של 5% בלבד.


חמורה לא פחות העובדה שהשכיחות של סרטן הלבלב ושיעורי התמותה ממנו נמצאים כל הזמן בקו עלייה, והוא מהווה את גורם התמותה החמישי במעלה מסרטן בבריטניה, כאשר בארה”ב הוא מהווה את גורם התמותה הסרטני הרביעי במעלה.


בעולם כולו נפטרים מדי שנה 227,000 חולים במחלה זו על פי Raimondi וחב’


ב-Nature Review in Gastroenterology & Hepatology משנת 2009. כיוון


שב-85% מהמקרים של סרטן הלבלב לא ניתן כבר לנתח ולהרחיק את הגידול בעת אבחונו המאוחר יחסית, חיוני ביותר להתרכז דווקא באמצעים ושיטות למניעת המחלה על ידי הפחתת גורמי הסיכון של סרטן זה כפי שמסכם Li בסקירתו משנת 2012


ב-Molecular Carcinogenesis.


 


יש ראיות אפידמיולוגיות כבדות משקל לכך שסוכרת type 2 מהווה גורם סיכון להתפתחות סרטן הלבלב: בשנת 2005 דווחו על כך Huxley וחב’ ב-British Journal of Cancer, ובשנת 2012 הדגים זאת Li ב-Molecular Carcinogenesis. הנתונים העדכניים ביותר התומכים בנתון זה התפרסמו בינואר 2015 ב-British Medical Journal במטה-אנליזה מקיפה ביותר של Tsilidis וחב’, בה הודגם למעשה שסוג זה של סוכרת מגביר פי-2.0 את הסיכון לסרטן בלוטת הלבלב.


 


לגבי המנגנון האפשרי דרכו מגבירה סוכרת את הסיכון לסרטן הלבלב, הוצע שריכוזי-יתר כרוניים של אינסולין ושל גלוקוזה בדם עלולים להשפיע בכיוון זה.


יש ראיות ניסוייות שאינסולין מעודד שגשוג תאים סרטניים בבלוטה, ומפחית את תהליך ההשמדה העצמית (apoptosis) של תאים אלה, הן באופן ישיר או עקיף, על ידי הגברת הזמינות של גורם הגדילה דמוי-אינסולין (IGF-1), על פי Giovannucci וחב’ ב-Diabetes Care משנת 2010. מצב של היפרגליקמיה עשוי גם הוא לעודד שגשוג של תאי סרטן הלבלב (על פי Butler וחב’ במאמרם ב-Diabetologia משנת 2010


ו-Han וחב’ ב-PLos One משנת 2011), יכול לסייע ליכולת תאים אלה לנדוד ולשלוח גרורות (על פי Vander-Heiden משנת 200 ב-Science).  


 


יש לציין, שמצבים של היפר-אינסולינמיה והיפר-גליקמיה כבר מופיעים בשלב של קדם-סוכרת, כאשר רמת גלוקוזה בדם נעה בין 100-125 מיליגרם לד”ל, כאשר רמת גלוקוזה לאחר העמסת סוכר נעה בין 140-196 מיליגרם לד”ל, וכאשר רמת המוגלובין A1C נעה בין 5.7-6.4%, מדדים המתאימים למצב של קדם-סוכרת type 2 (על פי Nathan ב-Diabetes Care משנת 2007).


נראה אם כן שפאזה של קדם-סוכרת יכולה אף היא להגביר את הסיכון של סרטן הלבלב, ואם אמנם כך, יש לממצא זה חשיבות רבה במניעת סרטן בלוטת הלבלב.


על פי Sicree וחב’ בסקירתם משנת 2009 בדו”ח של פדרציית הסוכרת הבינלאומית, בערך 7.8% מכלל אוכלוסיית המבוגרים בעולם (או 344 מיליון מבוגרים), נכללים בקטגוריה של pre-diabetics, מספרים שניתן להפחית על ידי שינויים באורח החיים (הפחתת משקל, שינויים בדיאטה, והגברת הפעילות הגופנית) על פי Tuomilehto


ב-New England Journal of Medicine משנת 2001.


 


יחד עם זאת, מחקרים אפידמיולוגים קודמים שבחנו את הקשר בין רמת גלוקוזה בדם לבין התרחשות של סרטן הלבלב, הפיקו ממצאים שאינם חד-ערכיים: מחקר אחד של Ansary-Moghaddam וחב’ ב-Cancer Epidemilology & Biomarkers Prevention, הצביע לכאורה על קשר מובהק בין קדם-סוכרת לסרטן הלבלב, אך לעומתו היו מחקרים שלא מצאו קשר כזה (Stolzenberg-Solomon וחב’ ב-JAMA משנת 2006 ו-Gapstur וחב’ ב-JAMA משנת 2000), או מחקרים בהן התוצאות היו גבוליות (Grote וחב’ ב-Diabetologia משנת 2011).


אך אף לא מחקר אחד מאלה שצוינו בחן את רמת הסף של גלוקוזה, שמעליה לכאורה יש לסוכר זה השפעה על הופעת סרטן הלבלב. לכן לקחו על עצמם Liao וחב’ מאוניברסיטת Taiwan ב-Taipei לחקור על ידי מטה-אנליזה את הסוגיה של השפעת רמות מוגברות של גלוקוזה על התחלואה מסרטן הלבלב.   


 


במחקר זה נכללו 9 מחקרים שהקיפו בסך הכול 2,408 מטופלים מאובחנים עם סרטן הלבלב. נמצא מתאם ליניארי חזק בין ריכוזי גלוקוזה שנמדדו בצום לבין שיעור הופעת מקרי סרטן הלבלב, באופן שכל עליה ב-10 מיליגרם לד”ל ברמת גלוקוזה בדם, העלתה ב-14% את הסיכון לסרטן הלבלב (כאשר לממצא זה הייתה מובהקות סטטיסטית, p<0.001).  


אם לפרט את הממצאים של כל אחד מ-9 המחקרים ששמשו את המטה-אנליזה של Liao וחב’, הרי הם כדלהלן: 4 מחקרים בחנו אוכלוסיות באירופה, 2 מחקרים נעשו באסיה, 2 מחקרים נעשו בצפון אמריקה, ומחקר אחד הביא תוצאות מאסיה, אוסטרליה וניו-זילנד.


 


להלן פירוט תוצאות 9 מחקרים אלה:


מחקר בצפון אמריקה מצא שנבדקים עם רמת גלוקוזה בדמם העולה על 125 מיליגרם לד”ל, הם בעלי סיכון הגבוה פי-2.15 ללקות בסרטן הלבלב בהשוואה לאלה עם רמת סוכר זה הנמוכה מ-91 מיליגרם לד”ל.


מחקר נוסף בצפון אמריקה שהשווה שכיחות של סרטן הלבלב באלה עם רמת גלוקוזה של 96 מיליגרם לד”ל לאלה עם רמת סוכר של 75 מיליגרם לד”ל מצא יחס סיכון של 1.79.


 


מחקר אירופי של Batty וחב’ משנת 2004 מצא שהסיכון ללקות בסרטן הלבלב בקרב אלה עם רמת גלוקוזה של 125 מיליגרם לד”ל גדול פי-3.99, בהשוואה לאלה עם רמת סוכר של 100 מיליגרם לד”ל. מחקר אירופי נוסף משנת 2005 מצא שיחס הסיכון לסרטן זה בין אלה עם רמת גלוקוזה של 105 מיליגרם לד”ל לעומת אלה עם סוכר ברמה של 93 מיליגרם לד”ל, הוא 1.69.   


 


מחקר של Gee וחב’ שנערך באסיה מצא יחס סיכון לסרטן הלבלב הגדול פי-2.0 באלה עם רמת גלוקוזה של למעלה מ-140 מיליגרם לד”ל לעומת אלה עם רמת סוכר הנמוכה מ-90 מיליגרם לד”ל.


מחקר שנערך ב-2006 באסיה, אוסטרליה וניו-זילנד מצא יחס סיכון לסרטן הלבלב של 2.08 בין אלה עם רמת סוכר הגבוהה מ-103 מיליגרם לד”ל לעומת אלה עם רמת סוכר הנמוכה מ-93 מיליגרם לד”ל.


רק מחקר אחד, זה של Inoue וחב’ שנערך באסיה מצא שהסיכון לסרטן הבלוטה נמוך יותר (R=0.89) באלה עם רמות סוכר גבוהות יותר, אך מחקר זה השווה פרטים עם רמת גלוקוזה הגבוהה מ-100 מיליגרם לד”ל, לאלה עם רמת סוכר של פחות מ-100 מיליגרם לד”ל, כאשר המרווח בין שני הריכוזים המושווים אינו גדול באופן משמעותי.


 


מחקר אירופי של Grote וחב’ משנת 2011 השווה אוכלוסייה עם טווח גלוקוזה בדם של 125-253 מיליגרם לד”ל לאוכלוסייה עם טווח ערכי גלוקוזה של 77-96 מיליגרם לד”ל, ומצא שיחס הסיכון לסרטן הלבלב בין 2 אוכלוסיות אלה הוא 2.42.


מחקר אירופי נוסף של Johansen וחב’ משנת 2010, השווה גברים ונשים לגבי מסיכון לסרטן הלבלב בתלות ברמות גלוקוזה בדם. בנשים עם רמה ממוצעת של סוכר של 127 מיליגרם לד”ל לעומת נשים עם רמת סוכר ממוצעת של 73 מיליגרם לד”ל נמצא יחס סיכון גבוה של 2.39, להתרחשות סרטן הלבלב. לעומת זאת בגברים, נמצא יחס סיכון צנוע יותר של 1.24 בין אלה עם רמת גלוקוזה ממוצעת של 123 מיליגרם לד”ל, לעומת גברים עם רמת סוכר של 75 מיליגרם לד”ל.


 


מהם ההסברים האפשריים והמשמעות של ממצאים אלה?


ייתכן שניתן לייחס את העלייה בסיכון להתרחשות סרטן בלוטת הלבלב לעלייה ברמת גלוקוזה בדם, לעובדה שתאי סרטן בלוטה זו תלויים באופן חזק בריכוזי גלוקוזה לצורך שגשוגם.


בה בשעה שהלבלב הנורמאלי מנצל גלוקוזה דרך מנגנון של זרחון חמצוני (oxidative phosphorylation), תאים סרטניים של הלבלב משתמשים באופן מועדף במטבוליזם של גלוקוזה במנגנון של גליקוליזה אירובית, במה שידוע כתופעת ורבורג (warburg effect) על שמו של חתן פרס נובל אוטו ורבורג.


תופעה זו מאפיינת תאי סרטן ומוגדרת כגליקוליזה מוגברת בסביבה עשירה בחמצן. במטבוליזם של תאים נורמאלים יורד קצב הגליקוליזה כאשר יש רמות גבוהות של חמצן.


תאים סרטניים, לעומת זאת, ממשיכים לייצר ATP  במסלול הגליקוליזה גם כאשר הסביבה רוויה בחמצן. למעשה ורבורג מצא שרוב ה-ATP המיוצר על ידי תאי סרטן נוצר דרך גליקוליזה.


תכונה זו מקנה לתאים הסרטניים מספר יתרונות:


א) התופעה מקטינה את תלותם של התאים הסרטניים באספקת חמצן.


ב) התופעה מלווה בעיכוב של פעילות המיטוכונדריה ובכך נחסם המסלול האפופטוטי תלוי-המיטוכונדריה.


ג) תוצר לוואי של הגליקוליזה המוגברת הוא יצור של חומצה לקטית. הפרשה של חומצה זו לסביבה החוץ תאית מעלה את חומציות הסביבה ותורמת ליכולות החדירה של התאים הסרטניים לרקמות שכנות.


ד) תוצרים רבים של תהליך הגליקוליזה מנוצלים על ידי התא ליצור חומצות גרעין וחומצות אמינוול רבייה מוגברת.


 


על מנת לפצות עצמם על יצירה לא מספקת של אנרגיה, וכן על מנת לעמוד בתנאי האנרגיה המוגברת מתוקף הביו-סינתזה המוגברת של תאים סרטניים, יש לתאי לבלב סרטניים דרישה גבוהה לגלוקוזה מה שידוע כ-glucose addiction”” (על פי Regel וחב’ משנת 2012 ב-Langenbecks Archives Surgery , וכן Chaika וחב’ ב-PLos Plus מאותה שנה).


לכן היפרגליקמיה יכולה להגביר את הסיכון לסרטן הלבלב על ידי אספקה רבה יותר של סוכר זה לתדלוק השגשוג הסרטני.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים