פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע. המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
מעכבי משאבות מימן (להלן PPI) מפחיתים את יצירת חומצת קיבה על ידי קישור בלתי-הפיך למערכת אנזימי משאבת מימן-אשלגן H+ ATPase/K+ (הידועה כמשאבת הפרוטונים) הממוקמת על תאי הדופן בקיבה הידועים כתאים הפריאטליים. משאבות הפרוטונים הם השלב הסופי בהפרשת חומצת הקיבה, והם אחראיים ישירות להפרשת יוני +H. הטבע הבלתי הפיך של העיכוב, הופך את מעכבי משאבות הפרוטונים לתרופות יעילות בהרבה מתכשירים אנטגוניסטים ל-2H, והם מסוגלים להפחית את הפרשת חומצת הקיבה עד 99%.
PPI ניתנים בצורתם הליפופילית הבלתי פעילה, אך בחדירתם לתוך תאי הקיבה הם נתקלים בסביבה חומצית ומקבלים פרוטונים והופכים לצורתם הפעילה הנקשרת באופן קו-ולנטי בלתי-הפיך למשאבות הפרוטונים ומשביתה אותם.
אומפרזול שהתגלה בשנת 1979, היה למעשה התכשיר הראשון בסדרת תרופות ה-PPI השולטות על הפרשת חומצה בקיבה.
תכשיר זה נכנס לשימוש בשנת 1988 באירופה בשם Losec ובשנת 1990 בארה"ב בשם Prilosec. ב-1996 הייתה Losec לאחת התרופות הנמכרות בעולם, וב-2004 למעלה מ-800 מיליון איש טופלו בתרופה ברחבי העולם.
בשלושת העשורים האחרונים הוכפל השימוש ב-PPIs בעלות שנתית של למעלה מ-11 מיליארד דולר (Forgacs ו-Loganagayam ב-British Medical Journal משנת 2008). נכון להיום, שימוש ארוך-טווח ב-PPI מאושר למניעת רפלוקס קיבתי-ושטי, וטיפול בתסמונת Barrett (או laryngopharyngeal reflux), כמו גם כטיפול פרופילקטי בדימומים במערכת העיכול הנגרמים משימוש ממושך באספירין, וכן כטיפול במצבים של הפרשת-יתר פתולוגית (תסמונת Zollinger-Ellison), כטיפול בכיבי קיבה ותריסריון, וטיפול בכיבים הנגרמים על ידי הליקובקטר פילורי.
מחקרים עדכניים מצביעים על מספר תופעות לוואי קלות עד מתונות הנגרמות משימוש ב-PPI, ונסקור תחילה תופעות לוואי שהשימוש ב-PPI הוא הגורם להן באופן מנגנוני.
היפו-מגנזמיה:
חסר במגנזיום שנגרם על ידי טיפול עם PPI למשך תקופה ארוכה משנה, תואר לראשונה בשנת 2006 על ידי Epsein וחב' ב-New England Journal of Medicine, במטופלים שסבלו מהתכווצויות ברגליים ובמידה פחותה בשורש כף היד. רמות מגנזיום חזרו לנורמה בהפסקת הטיפול עם PPI. מטה-אנליזה של 9 מחקרים תצפיתיים שכללו 109,798 מטופלים עם PPI, ומצא ש-43% מתוכם היו בסיכון מוגבר להיפו-מגנזמיה (Cheungoasitgoan וחב' ב-Ren Fail משנת 2015)
חסר ויטמין B12:
נתונים מהסקר הלאומי לבריאות ותזונה (NHNES) גילה ש-3.25% מהמבוגרים בארה"ב סובלים מחסר ויטמין זה (Evatt וחב' ב-NHNES משנת 2010). חומצת קיבה נחוצה כדי לשחרר ויטמין B12 מחלבונים המגיעים במזון כדי לאפשר לוויטמין להיספג במעי העקום (ileum) הטרמינלי. במחקר שהתבצע ב-Kaiser Fermaqnente בקליפורניה, 25,956 נבדקים עם חסר הוויטמין הושוו עם 184,199 נבדקים עם רמות ויטמין תקינות, כדי לבחון אפשרות של קשר לדיכוי הפרשת חומצת קיבה. אלה שטופלו עםPPI לתקופה של מעל שנתיים היו בעלי סיכון מוגבר ב-65% לחסר בוויטמין בהשוואה לאלה שלא טופלו עם PPI.
טיפול יומי של יותר מ-1.5 טבליות PPI היה כרוך באופן משמעותי בחסר B12 (סיכון מוגבר ב-95%).(Lam וחב' ב-JAMA משנת 2013).
צמיחת-יתר של חיידקים במעי הדק:
הגברת אוכלוסיית החיידקים במעי הדק נכרך עם שימוש ב-PPI. הפחתה בהפרשת חומצת קיבה עלולה לסייע לצמיחת יתר של חיידקים במעי הדק, כאשר סיכון זה גדול ב-128% במטופלים עם PPI בהשוואה לבלתי מטופלים. נתון זה משתמע ממטה-אנליזה של 11 מחקרים בתחום (Lo ו- Chanב Clinical Gastroenterology & Hepatology- משנת 2013).
קשר בלתי ברור בין צריכת PPIs לבין תופעות קליניות אחדות:
שברי עצמות:
אוסטאופורוזיס גורם לשברי עצמות כאשר הסיכון לשברים אלה במהלך החיים הוא 40-50% בקרב נשים, ו-13-22% בין גברים (Johnell ו-Kanis ב-Osteoporosis International משנת 2005). מחקרים תצפיתיים הצביעו על דאגה מוגברת על הקשר הפוטנציאלי בין שימוש ארוך טווח ב-PPIs ושברים אלו. בשנת 2010 פרסם ה-FDA אזהרה על כך שצריכת PPI מגבירה את הסיכון לשברים בעמוד השדרה, בשורש כף היד ובצוואר הירך (hip).
מחקר אחד דיווח שטיפול עם PPI לתקופה קצרה יחסית של פחות משנה וטיפול ב-PPI לתקופות ארוכות, היו כרוכים בסיכון מוגבר לשברי צוואר הרחם.(Zhou וחב' ב-Osteoporosis International משנת 2016). המנגנון המוצע לקשר האפשרי בין צריכת PPI ושברי עצמות, הוא הפחתה בספיגת סידן הגורם לירידה בצפיפות מינרלים בעצמות (BMD).
ניסוי מבוקר כנגד פלצבו, וכפול-סמיות בנשים בגיל המעבר, מצא שהספיגה של קלציום-קרבונאט פחתה לאחר טיפול של שבוע אחד עם אומפרזול (O'Connell וחב' ב-American Journal of Medicine משנת 2005).
יחד עם זאת אין ראיות חותכות שתכשירי PPI כרוכים בהתפתחות של אוסטאופורוזיס.
המחקר מעמיק ביותר העריך את הקשר בין צריכת PPI לצפיפות המינרלים בעצם באזור המותני של עמוד השדרה (חוליות L1-L4 ) באזור צוואר הירך, ובמפרק הירך לפני תחילת צריכת PPI ו-5 עד 10 שנות צריכה זו (Targownik וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2012).
במחקר זה שותפו 8,340 מטופלים בם נמדד ערך BMD בתחילת הניסוי, ו-4,512 מתוכם התמידו בו 10 שנים.
לאחר התאמה לערפילנים, התוצאות גילו שה-BMD היה משמעותית נמוך יותר לאחר שנות טיפול אלו באזורי הירך וצוואר הירך, אך לא באזורים המותניים של עמוד השדרה.
אך לאחר ניתוח רגרסיה regression analysis)) של נתוני המטופלים ברציפות 5-10 שנים עםPPI , לא מצא שינוי משמעותי ב-BMD.
בדומה למחקרים אחרים, המשתמשים ב-PPI היו בעלי שיעור גבוה יותר משמעותי של שברי עצם, בהשוואה לאלה שלא צורכים PPI , אך ממצא זה מושפע מהעובדה שה-BMD נמוך יותר וכן מגורמי סיכון אחרים כגון גיל מתקדם, מגדר נשי, ושימוש במקביל בתכשירים כגון קורטיקו-סטרואידים.
לסיכום, הקשר בין צריכת PPI לטווח קצר עם שברי עצם, מצביע על כך שאוסטאופורוזיס המושרית על ידי PPI, היא כנראה לא הסיבה לשברי עצם במשתמשים ב-PPI.
תאוריות באשר לסיכוי המוגבר הן שהפחתת החומצה בקיבה מפחיתה על כמות הסידן שמתפרק בקיבה או שמעכבי משאבות מימן פוגעים בהרס ובבנייה מחדש של עצמות על ידי פגיעה באוסטאוקלסטים.
מחקר שכלל 104 מטופלים, מתוכם 52 צרכני PPI מעל 5 שנים, ו-52 נבדקים שאינם צורכים PPI , לא מצא הבדלים משמעותיים בין שתי הקבוצות בערכי צפיפות העצם של צוואר הירך, תל הירך (trochanter), ובחוליות L1-L4 של עמוד השדרה המותני, או ב-BMD של העצם הקורטיקלית או הטרבקולרית, או בעובי קליפת העצם, מה שהוליך למסקנה שצריכה ארוכת-טווח של PPI אינה כרוכה בשינויים פוגעניים במבנה העצם (Targownik וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2017).
בנוסף, הקשר בין צריכת PPI והסיכון לשברי עצם בקרב 79,899 נשים בגיל המעבר היה קשור להיסטוריית העישון שלהם: מעשנות בהווה או בעבר היו בעלות סיכון מוגבר ב-50% לשברי עצם, אך לא היה סיכון מוגבר כזה בקרב נשים שמעולם לא עישנו וכן צרכוPPI (Khalili וחב' ב-British Medical Journal משנת 2012).
בסופו של דבר, הנתונים המצטברים על אודות קשר בין צריכה של PPI ושברי עצם נתונים במחלוקת, אם כי יש נטייה לעלייה קלה עד מתונה בסיכון לשברים אלה בצורכי PPI .
לפיכך, האיגוד האמריקני לגסטרואנטרולוגיה אינו ממליץ על בדיקות תקופתיות לקביעת BMD או על נטילת תוספי סידן, לאלה הצורכים PPI (Freedberg וחב' ב-Gastroenterology משנת 2017).
הקשר בין נטילת PPIs לבין שברי עצם (על פי Thong וחב' ב-International Journal of Environmental Research & Public Health משנת 2019). HCH-הומוציסטאין; -ECL cells enterochromaffin-like cells; Ca – סידן; Mg – מגנזיום; BMD – bone mineral density; parathyroid hormone-related peptide –PTHrP; PTHLH – parathyroid hormonelike hormone ; OB – אוסטאובלסט; OC – אוסטאוקלסט.
נמשיך ונדון בסקירת תופעות הלוואי של שימוש במעכבי משאבות הפרוטונים proton Pump Inhibitors במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
24/07/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
