פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
הדבקה עם Clostridium difficile:
חיידק זה הוא גורם שכיח לשלשולים מתמשכים העלולים לגרום לתחלואה קשה ואף לתמותה. מחקרים הראו קשר בין צריכת PPIs לבין הדבקה עם קלוסטרידיום דיפיסיל מה שגרם ל-FDA לפרסם אזהרה על סיכון אפשרי להידבק עם החיידק האמור תוך צריכה טיפולית של ,PPIוכן המלצה לצרוך תכשירים חוסמי משאבת מימן במינון הנמוך ביותר האפשרי ולפרק הזמן הקצר ביותר.
מטה-אנליזה של 42 מחקרים תצפיתיים גילתה סיכון מוגבר ב-74% של הדבקה עם C. difficile וסיכון מוגבר ב-151% להדבקות נשנות עם החיידק באלה המטופלים עםPPIs (Kwok וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2012).
למרות שהם מייצגים פחות סיכון להדבקה בחיידק זה, השימוש באנטגוניסטים של הקולטן של histamine 2 כרוכים גם כן בסיכון מוגבר להידבק עם החיידק, מה שמצביע על תפקיד כללי של דיכוי חומציות ביכולת ההדבקה עם החיידק. יחד עם זאת כל המאמרים במטה-אנליזה זו היו בלתי-אקראיים ותצפיתיים עם הטרוגניות סטטיסטית משמעותית, והיו בעלי שונות ניכרת בהקשר של מינוני PPI ומשך הטיפול.
הקשר בין הטיפול ב-PPI וההדבקה עם קלוסטרידיום דיפיסיל, נוצר על פי ההשערה על ידי ההישרדות המרשימה של החיידק בצורתו הווגטטיבית גם בתנאי pH בסיסי בקיבה, הנוצר מהפחתת הפרשת חומצת הקיבה מהטיפול עם PPI.
התופעה הנגרמת של SIBO (Small intestinal bacterial overgrowth) בקרב מטופלים עם PPI, מגבירה את הריכוז במעי של חומצות מרה בלתי-מצומדות, מה שעלול להפוך נבגים ((spores של C. difficile לצורה הווגטטיבית של החיידק המפרישה טוקסינים. בנוסף, לאחר טיפול של 4-8 שבועות עם PPI, חלים שינויים במיקרוביום של המעי, המסייעים להופעת הדבקה עם החיידק C. difficile (Freedberg וחב' ב-Gastroenterology משנת 2015).
נקדיש מספר שורות למפגע הידוע כ-,SIBO המכונה לעתים תסמונת הלולאה העיוורת.
SIBO נגרם לרוב לאחר ניתוחי מעי או מחלות מסוימות, כאשר מעבר המזון במעי מואט ומצטברת פסולת של חלקי מזון לא מעוכל במערכת העיכול המשמשת כמצע מזון לחיידקים במעי, הגורמים לשלשולים, נפיחנות, כאבי בטן, תחושת מלאוּת לאחר ארוחה, תזונה לקויה וירידה במשקל.
SIBO עלול להופיע לאחר ניתוח מעקף קיבה או ניתוחי קיבה לטיפול בכיבים, או בסרטן הקיבה.
SIBO עלול גם להופיע כתוצאה מהידבקויות מעי, או סיבוכי מעי אחרים כגון diverticulosis, מחלת קרוהן, סקלרודרמה, צליאק, radiation enteritis, ואפילו סוכרת. גם פיסטולה בין 2 סגמנטים של המעי ולימפומה של המעי עלולים לגרום ל-SIBO.
בין הסיבוכים של SIBO ניתן למנות אוסטאופורוזיס בגלל פגיעה בספיגת סידן מהמזון שעלולה גם לגרום ליצירת אבני כליות, לירידה בספיגת מגוון של ויטמינים, ולספיגה ירודה של שומנים, חלבונים ופחמימות.
סקירה של 23 מחקרים תצפיתיים שכללו במקובץ 288,620 מטופלים, מצאה ב-65% מקרב אלה המטופלים עם PPI, הגברה בהדבקה עם קלוסטרידיום דיפיסיל (Janarthanan וחב' ב- American Journal of Gastroenterology משנת 2012).
גם השנות ההדבקה עם חיידק זה דווחה בעקבות טיפול עם PPI (Tanq וחב' ב-JAMA Internal Medicine משנת 2017). יחד עם זאת, לאחר אנליזה רב-משתנית, נמצא ש-PPI לא היה כרוך עם הדבקה חמורה עם קלוסרידיום דיפיסיל או עם השנות ההדבקה (Khanna וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 2012).
מחלת כליות חריפה או כרונית:
יש דיווחים שטיפול עם PPI עלול להיות כרוך עם מחלת כליות חריפה או כרונית. במחקר הידוע כ-Atheriosclerosis Risk in Communities Study, שותפו 10,482 נבדקים עם תפקוד כליות נורמלי בבסיס המחקר, שהיו במעקב ממוצע של 13.9 שנים (Lazarus וחב' ב-JAMA Internal Medicine משנת 2016).
לאחר אנליזה שעברה התאמה, נמצא שמטופלים עם PPI היו בסיכון מוגבר ב-50% להתפתחות מחלת כליות כרונית, בהשוואה לאלה שלא טופלו עם PPI.
נמצאה גם הגברה של 64% בפגיעה אקוטית של הכליות בקרב צורכי PPI. ממצאים אלה נתמכו במדגם של 248,751 מטופלים בסקר של ה-Geisinger Health System, שנמצאו במעקב ממוצע של 6.2 שנים, כאשר בפרק זמן זה נרשמה עלייה של 17% בסיכון של מחלת כליות כרונית בקרב צורכי PPI, ועלייה גדולה יותר בסיכון בקרב נוטלי התכשיר פעמיים ביום, לעומת אלה שנטלו אותו רק פעם אחת ביום.
יחד עם זאת, יש לקחת בחשבון את העובדה שבקרב נוטלי PPI יש אחוז גדול יחסית של נוטלי אספירין או תכשירים אחרים נוגדי דלקת לא-סטרואידליים שעלולים להיות גורמים ערפילניים.
תוך הסתמכות ב-database של מחלקת הווטרנים הלאומית, בחנו Kie וחב' (Journal of the American Society of nephrology משנת 2016) תוצאים כלייתיים בקרב מדגם של 173,321 צורכי PPI חדשים, והשוו אותם עם 20,270 צורכים חדשים של אנטגוניסטים של הקולטן של histamine 2, כאשר שני המדגמים היו במעקב עד תקופה של 5 שנים.
נמצא שצורכי PPI היו בסיכון מוגבר ב-28% ללקות במחלת כליות כרונית בהשוואה לקבוצה האחרת, כמו גם בסיכון מוגבר לירידה בקצב הסינון הגלומרולרי (GFR) בשיעור הגבוה מ-30%, הכפלה ברמת הקראטינין בדם, עד כדי התפתחות של מחלת כליות סופנית.
נמצא גם קשר בין משך הצריכה של PPI והחמרת התסמינים הכלייתיים. מחקר רב-אוכלוסייתי נוסף שכלל 290,592 מטופלים מעל גיל 65 שנה, מצא הגברה פי-2.5 בסיכון להופעת מחלת כליות חריפה, והגברה פי-3 בסיכון לנפריטיס אינטרסטיציאלית חריפה בקרב קשישים שהחלו לאחרונה לצרוך PPI (Antoniou וחב' ב- CMAJ Openמשנת 2015).
בדומה, מחקר עדכני אוכלוסייתי רטרוספקטיבי שנערך בשוודיה, מצא שהסיכון להכפלת רמת הקראטינין היה גדול ב-26% לאחר התחלת הצריכה של PPI בהשוואה לצריכת אנטגוניסטים של הקולטן ל-histamine-2 כאשר המעקב ב-2 הקבוצות נמשך עד 2.7 שנים (Klatte וחב' ב-Gastroenterology משנת 2017).
מסקנת ניסויים אלה היא שכדאי לנטר את תפקוד הכליות הן במדידת רמות קראטינין בדם וכן קביעת ערכי GFR בקרב נוטלי PPI תקופה ממושכת (המלצות החברה הנפרולוגית הבינלאומית שהופיעו ב- Kidney International Supplementמשנת 2013).
שיטיון:
מחקרים תצפיתיים עדכניים מצביעים על סיכון מוגבר לשיטיון בקרב צורכי PPI. שני מחקרים פרוספקיביים בחנו את הקשר בין צריכת PPI לבין הופעת שיטיון. במחקר אחד נבדקו 3,076 מטופלים בני 75 שנה ומעלה ללא היסטוריה של שיטיון, ולאחר התאמה וסינון ערפילנים נמצאה הגברה של 38% בסיכון לשיטיון, והגברה של 44% בסיכון לאלצהיימר בקרב נוטלי PPI (Haenisch וחב' ב-European Archives of Psychology & Clinical Neurosciences משנת 2015). מחקר פרוספקטיבי נוסף שכלל 73,679 פרטים בני 75 שנה ומעלה ללא שיטיון בבסיס המחקר וגם כן מצא עלייה משמעותית של 44% בסיכון לשיטיון בקרב נוטלי PPI (Gomm וחב' ב-JAMA Neurology משנת 2016). ממצאים אלה נמצאים בסתירה לאנליזה פרוספקטיבית עדכנית של 13,864 נבדקים בגיל העמידה ונשים מבוגרות יותר שנכללו במחקר בריאות האחיות (II-NHS) בו לא נמצאו הוכחות לקשר בין משך הצריכה של PPI לבין תפקוד קוגניטיבי (Lochhead וחב' ב-Gastroenterology משנת 2012). נתונים ממחקר שנערך בפינלנד הראו גם כן שבקרב 70,718 מאובחנים חדשים עם מחלת אלצהיימר, צריכת PPI לא הגבירה את הסיכון להופעת מחלה זו (Taipale וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2017). צריכת PPIs מגבירה סינתזה של עמילואיד, ומפחיתה את הפירוק של עמילואיד במוח. בנוסף, השילוב של צריכת PPI וחסר של ויטמין B12, עלול לגרום לתסמינים נוירולוגיים כולל שיטיון.
קשר לא-סיבתי בין צריכת PPI ותרחישים אחרים:
מחקרים אחדים דווחו על קשר בין צריכת PPI והופעה של CAP (או community acquired pneumonia) (Laheij וחב' ב-JAMA משנת 2004).
מטה-אנליזה של 8 מחקרים תצפיתיים מצאה שהסיכול לפנאומוניה גדל ב-27% תוך שימוש ב-PPI (Eom וחב' ב-CAMJ משנת 2011).
אך איכות מחקרים אלה לא הייתה בסטנדרטים המקובלים. בהתבסס על המלצות עכשוויות, איגוד הגסטרו-אנטרולוגים האמריקני אינו ממליץ על ניטור מעבדתי שגרתי או על נטילה משלימה של סידן, ויטמין B12, או מגנזיום באלה הנוטלים PPIs באופן יומיומי.
יחד עם זאת מומלץ על מדידת קראטינין אחת לשנה, וספירת דם כללית אחת לשנתיים.
מדידת ויטמין B12 מומלצת אחת ל-5 שנים בקרב נוטלי PPI תקופה ארוכה.
כללית, מומלץ שהמינון של PPI יהיה הנמוך ביותר האפקטיבי, ולתקופת צריכה קצרה ביותר בהתאם לנדרש.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
31/07/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
