סקירת החסר של ויטמין D, וההתנהלות על רקע היעדר קונצנזוס מהי הרמה האופטימלית שלו..

פרופ'
בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית  וביוכימיה, הפקולטה לרפואה
סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

חסר
ויטמין D הוא החסר התזונתי השכיח
ביותר ברחבי העולם, אך עדיין שוררת אי-ודאות בדבר צריכת תוספי ויטמין. 

סקר משנת 2006 בארה"ב בתחומי בריאות ותזונה, דיווח על שכיחות של 41% של חסר
הוויטמין בקרב מבוגרים אמריקאים (Forrest ו-Stuhldreher ב-Nutrition Research of NY). סקר דומה בבריטניה מצא שרק 16.2% מהגברים, ו-13.2% מהנשים שם
מעל גיל 65 שנה, היו בעלי רמת 25(OH)D מעל 75 ננומול/ליטר (שהיא 30 ננוגרם/מ"ל) (Hirani וחב' ב-Age & Ageing משנת 2010).
באירלנד, יש דיווח על חסר ויטמין D (רמה שמתחת ל-30 ננומול/ליטר, או 12 ננוגרם/מ"ל) ב-13% מבין
הקשישים המתגוררים בקהילה, כאשר החסר הבולט ביותר הוא בקרב בני 80 שנה ומעלה (Laird וחב' ב-Journal of Gerontology
A Biological Science & Medical Science משנת 2018).
בקשישים אלה חסר ויטמין D כרוך בנפילות ושברים בצוואר הירך (Bischoff-Ferrari וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2012).

חסר
בוויטמין D מוצאים בפלחי אוכלוסייה
במעמד כלכלי נחות (Grimes ב-Quarterly Journal of Medicine משנת 2011). מטה-אנליזה גדולה מצאה קשר ישיר
בין רמת 25(OH)D לבין תמותה-מכל-סיבה ללא תלות של משתנים אחרים (Schottker וחב' ב-British Medical
Journal משנת 2014). ויטמין D מסונתז בעור לאחר חשיפה לקרינת UV של השמש. חשיפה זו גורת
להתמרה לא-אנזימטית של pro-vitamin D3 ל-pre-vitamin D3. 

מקורות דיאטתיים של ויטמין D כוללים דגים עתירי שומן, ביצים, בשר אדום, דגנים מועשרים, ומוצרי
חלב (Rosen ב-New England
Journal of Medicine משנת 2011).
ויטמין D פועל על ידי התקשרות עם
קולטנים ומשרה מגוון רחב של פעילויות הכוללות עיכוב של שגשוג תאים, השרייה של
התמיינות טרמינלית, עיכוב של אנגיוגנזה, עידוד של יצירת אינסולין, עיכוב יצירת renin, ועיכוב יצירת cathelicidin על ידי מקרופאגים, ויטמין
D חיוני להומאוסטזיס
נורמלי. 
הומאוסטזיס מציין את  היכולת של האורגניזם לשמור על סביבה פנימית יציבה
למרות השינויים שחלים בסביבה החיצונית. זהו שם גג למכלול של תהליכים
ביוכימיים-מטבוליים, המשמרים רמה יציבה של חומרים המומסים בנוזלי הגוף, גם כאשר
שינויים חלים בסביבה החיצונית ובסביבה הפנימית. 

חסר
בוויטמין D גדל עם הגיל, כאשר בגיל
המתקדם אנו מייצרים בעור 75% פחות ויטמין D מאשר יצרנו בגיל צעיר, זאת למרות חשיפה תקינה לאור השמש (Kennel וחב' ב-Mayo Clinic
Proceedings משנת 2010). 

מתפתחת במעיים עמידות ל-1,25-דיהידרוקסי-ויטמין D, מה שגורם לפגיעה בספיגה
במעיים של סידן, ולהפחתה במספר הקולטנים של ויטמין D. גם הדעיכה בתפקוד הכליות
בקשישים, פוגעת אף היא בשפעול של ויטמיןD  (על פי de Jongh וחב' ב-Molecular & Cellular
Endocrinology משנת 2017).
גורמי סיכון נוספים לחסר של ויטמין D בקשישים כוללים הפחתה בקליטה הפומית שלו בגלל חסכים
דיאטתיים, חשיפה מוגבלת לשמש, ספיגה לקויה של המעי, פגיעה בכבד ובכליות,
השמנת-יתר, היפר-פארא-תירואידיזם, צריכה של תכשירים אנטי-אפילפטיים, סטרואידים
ותכשירים כנגד נגיפי retro. 

ההנחיות
הבינלאומיות סותרות זו את זו באשר לצריכת תוספים של ויטמין D. מאז שנת 2011, המכון לרפואה
(IOM) ממליץ על יעד רמת ויטמין
בנסיוב של 50 ננומול/ליטר, ומגדיר חסר של הוויטמין כרמה שלו הנמוכה מ-30
ננומול/ליטר או 12 ננוגרם/מ"ל. (Ross וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinologgy & Metabolism משנת 2011). לעומת זאת,
ה- Endocrine
Society, מגדיר חסר של ויטמין D כרמה הנמוכה מ-50 ננומול/ליטר' וממליץ על רמת יעד של 75
ננומול/ליטר (Holick וחב' ב-J Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2011). 

IOM מבסס את המלצותיו על
ההשפעה התועלתית של תוספות ויטמין D על צפיפות המינרלים של העצם וכן על הפרמטרים הביוכימיים המנורמלים
על ידי ההורמון הפרה-תירואידי PTH, ועל הספיגה האופטימלית של סידן המושגת ברמת 25(OH)D של 50 ננומול/ליטר (Rosen וחב' ב-J Clinical
Endocrinology & Metabolism משנת 2012)

לעומת
זאת, ה- Endocrine
Society מבסס את המלצותיו על מטה-אנליזות המדגימות ירידה בנפילות ובשברים,
מה שתומך במינון גבוה יותר של תוספי ויטמין D. 

עם זאת, יש לציין ש-IOM ואיגודים רפואיים נוספים העבירו ביקורת חריפה על המתודולוגיה והניתוחים
הסטטיסטיים של מטה-אנליזות אלו (Bischoff-Ferrari וחב' ב-British Medical Journal משנת 2009).
בינתיים, פרסמה בשנת 2016 הוועדה המייעצת בענייני תזונה בבריטניה (SACN), המלצה על נטילה יומית
של 10 מיקרוגרם ויטמין D באלה עם רמות חסר כבר מגיל 4 שנים ומעלה. ה-SACN מזהים רמת 25(OH)D של 25 ננומול/ליטר כרמה
התואמת 97.5% מהאוכלוסייה במרוצת השנה, להגן על בריאות מערכות השלד-שריר.
נראה אם כן שלמרות המחקר הנרחב והתוסס, המשמעות הקלינית של תוספי ויטמין D אינה תמיד אחידה וברורה.
הסיבה לאי ההסכמה בהמלצות הגופים השונים, נעוצה בכך שהם משתמשים בקריטריונים שונים
להערכת חסר הוויטמין: יש כאלה המתייחסים ל-BMD או צפיפות המינרלים בעצם, יש המתבססים על סמנים של בנייה או ספיגה
של העצם, ויש המתייחסים לרמות סידן או PTH בנסיוב. אחרים משתמשים במדדים של נפילות ושברי עצם. שפע רב כזה של
קריטריונים גורם לאי-וודאות. 

היתרונות של ויטמין D: 

בשנת 1992 הדגימו Chapoy וחב' ב-New England Journal of Medicine, שנטילה יומית של 1,200 מיליגרם סידן, ושל IU800 ויטמין D, במדגם של קשישים בבתי
אבות, הפחיתה את שברי צוואר הירך (hip) ושל שברי דחיסה אוסטאופורוטיים בעמוד השדרה, ב-43% וב-32%,
בהתאמה. בבסיס המחקר, הייתה למשתתפיו רמה נמוכה של סידן, ורמה נמוכה של ויטמין D (פחות מ-20 ננומול/ליטר).
ה
מחקר בנשים הידוע כ- WHI & Vitamin D Trial, מצא שיפור קל אך משמעותי בצפיפות העצם אחרי נטילת תוסף עם סידן
וויטמין D, ונטייה להפחתה של שברי
צוואר הירך (Jackson וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2006). ניסוי WHI קיפח בהערכתו את ההשפעה
האמיתית של נטילת תוסף ויטמין D, שכן שתי קבוצות הניסוי (קבוצת נוטלי הוויטמין וקבוצת הפלצבו) היו
בעלות רמת ויטמין תקינה בבסיס הניסוי.
באנליזה של תת-קבוצה, בקרב 60% מהנשים שהקפידו בנטילת התוסף, הסיכון לשברי צוואר
הירך פחת ב-29% (על פי Brunner וחב' ב-Behavioral Medicine משנת 2009). 

מטה-אנליזה
של נטילת ויטמין D הצביעה על מניעה של שברים במינון יומי גבוה של הוויטמין (מעל IU800). סקירת Cochrane משנת 2014 שכללה 49,843
משתתפים, הגיעה למסקנה שקשישים חלושים המתגוררים בבתי אבות לדיור מוגן, הנוטלים
סידן וויטמין D, משפרים את הסיכוי להימנע משברי עמוד שדרה, וכן שמדי שנה נמנעים 9
מקרים של שבר בצוואר הירך בקרב 1,000 קשישים (Avennel וחב' ב-Cochrane
Database Systemic Review). 

מטה-אנליזה של ויטמין D של כוח המשימה האמריקני לרפואה מניעתית (USPSTF) משנת 2015, דווחה על
ירידה בסיכון של תמותה בנטילת ויטמין D  לעומת פלצבו (LeBlane וחב' ב-American
Internal Mrdicine משנת 2015). ממצא זה נבע בעיקר מהתוצאות של תת הקבוצה של קשישים
בבתי-אבות. מחקר זה הצביע על ירידה משמעותית במספר הנפילות, אם כי לא נרשם שיפור
בהתרחשות של שברי עצם. 

ראיות לחוסר יעילות ואף תופעות לוואי לא רצויות בנטילת ויטמין D: 

מחקר אחד דווח על כך שטיפול משלים בוויטמין D שיפר את ספיגת סידן, אך
לא הייתה לו השפעה בשיפור צפיפות העצם, מסת השריר או נפילות, בנשים בגיל חידלון
הווסת שהיו להן רמות ויטמין D מתחת ל-30 ננומול/ליטר (Hansen וחב' ב-JAMA Internal
Medicine משנת 2015).
שני מחקרים על טיפול בוויטמין D בקשישים המתגוררים בבתי-אבות, אף הראו נטייה לגרימת נזק. Sanders וחב' הראו ב-JAMA משנת 2010, שטיפול שנתי
בגלולה גדולה (bolus) של ויטמין D במינון של IU500,000, הגדיל ב-26% את הסיכון לשברים, והגדיל ב-15% את הסיכון
לנפילות, כאשר רוב התופעות השליליות הללו התרחשו כבר בשלושת החודשים הראשונים לאחר
הטיפול.
תוצאות אלה אושרו על ידי Smith וחב' ב-Rheumatology משנת 2007, בקשישים בגיל מעל 75 שנה שטופלו על ידי בּולוס של
ויטמין D2 (הידוע כ-ergocalciferol) במינון של 300,000IU. בהשוואה לקבוצת פלצבו,
המטופלים בנגזרת ויטמין זו, סבלו מעליה של 21% של שברים בעמוד השדרה, עליה של 80%
בשברי צוואר הירך, ועליה של 59% בשברים של צוואר הירך, שוק, שורש כף היד
והזרוע. 

Dawson-Hughes ו-Harris הסבירו את הממצאים הללו
במאמרם המרתק: "High doseitamin D Supplementation: Too much of a good thing?" שהתפרסם ב-JAMA בשנת 2010. 

זוג חוקרים אלה מביאים 2 סיבות לנזק העלול להיגרם מצריכת עודף ויטמין D: נטילת כמות גדולה של
הוויטמין גורמת לתגובה חריפה של האנזים CYP24 או  hydroxyl-vitamin 25-D-24-hydroxylase, מה שגורם לקטבוליזם של 1,25--dihydroxyvitamin D1,25, ולפעילות נמוכה של
ויטמין D בקישור לקולטנים שלו בעצם
ובשריר. השערה שנייה היא שהגדלת הסיכון לנפילות נגרמת כתוצאה מניידות משופרת
והפחתה בכאב כתוצאה מנורמליזציה של רמות ויטמין D.

חסר
של ויטמין D באירלנד בעיקר בקרב קשישים, המוגדרת כרמת ויטמין הנמוכה מ-50 ננומול/ליטר,
מופיעה ב-32-75% מקרב הקשישים המתגוררים במערב אירלנד (DeLappe וחב' ב-European
Journal of Clinical Nutrition משנת 2006, ו-Delos-Reyes וחב' ב-Journal of Nutrition Health & Ageing משנת 2017). 

ההיגיון של טיפול בתוספי ויטמין D נובע מראיות שהן במוסכם בלתי-עקביות, שמתן ויטמין D מפחית את הסיכון לשברים,
מגדיל את צפיפות המינרלים בעצם, ומפחית את התמותה בקרב קשישים. בנוסף, יש ראיות
מעטות שתוספי ויטמין D עלולים להזיק: הטוקסיות שלהם אמנם נמוכה, והתופעה השלילית העיקרית
היא היפר-קלצמיה. 

בקשישים
ללא גורמי-סיכון ברורים לחסר ויטמין D, אין כרגע כל ראיות לבדיקות סקר לגילוי חסר בוויטמין. אלה עם
גורמי-סיכון עשויים ליהנות מנטילת ויטמין D. קבוצת גריאטרים איריים מאוניברסיטת Galway בראשות Mulkerrin, נוהגים על פי מאמרם ב-Quarterly
Journal of Medicine משנת 2019, לטפל בדרך כלל במינון ויטמין יומי של 800IU, או בטיפול חד-שבועי
במינון של IU7,000, במטופליהם בסיכון גבוה לחסר הוויטמין. 

גריאטרים אלה מטפלים במינון חד-שבועי גבוה של 50,000IU למשך 6-8 שבועות באלה עם חסר ניכר בוויטמין,
בעיקר לפני התחלת טיפול בהזרקה של תכשירים המספקים הגנה לעצם כגון denosumab ו-teriparatide.
יש אישור לכך שרמות ויטמין מעל 50 ננומול/ליטר ראויות להתחלת טיפול באחד משני
התכשירים האחרונים, והטיפול הוא יעיל ובטיחותי. קבוצת אירית זו מודדת אמנם את רמת
הוויטמין בקשישים בהגיעם למוסד הסיעודי, אך ההחלטה לגבי תחילת הטיפול בוויטמין
מיושמת לאחר הערכה קלינית של מצבם.
יש ההעדפה לנטילה יחידנית של ויטמין D ללא שילוב עם סידן, שכן הטיפול היחידני נסבל טוב יותר. גריאטרים
איריים אלה נמנעים מהעמסה של ויטמין D בבּולוס חד פעמי במגה-מינון כדי להימנע מתופעות לוואי לא רצויות.

תמוה
שדווקא לגבי ויטמין D שהוא ללא ספק מהוויטמינים החשובים ביותר לבריאותנו, יש עדיין
אי-ודאות ואי-הסכמה בין ארגוני בריאות רבי-מוניטין, באשר לתחומי הנורמה של
הוויטמין, וכן באשר לצורות הטיפול האופטימליות. 

אך בין לבין, עצתנו הטובה היא לשהות מדי יום כשעה בפעילות הנחשפת לשמש, אולי לא
בשעות השיא של החום למניעת סרטני עור למיניהם, אך אולי בשעות הבוקר ואחר הצהרים,
כשהשמש אינה יוקדת, כדי לאפשר לעור לייצר בעצמו את כמות הוויטמין הנחוצה
לגוף.      

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.