סמנים אבחוניים ופרוגנוסטיים שימושיים באירועי אוטם שריר הלב, חלק ג`.

Suppression of tumourigenicity (או ST2):
חלבון זה הוא סמן של עקה של קרדיו-מיוציטים, ושל תהליך פיברוזיס, המושרים במצבי
אוטם שריר הלב (Kohli וחב' ב-Clinical Chemistry משנת 2012). מחקרים דיווחו על רמות מוגברות של ST2 במטופלים עם ACS אך אינם סמן אבחוני אמין,
זאת בגלל ספציפיות נמוכה.
מחקרים אלה הציעו שיש ל-ST2 היכולת לנבא תמותה וכשל לבבי במטופלים עם ACS (Salvagno ו-Pavan ב-Annals of Translational
Medicine משנת 2016, ו-Zhang וחב' ב-Chinese Medical Journal משנת 2013).

הביולוגיה של ST2 מסיס:
ST2 הוא חבר במשפחת הקולטן לאינטרלוקין IL-1, הידועה גם כ-interleukin
1 receptor-like 1 או IL1RL-1 (על פי Pascual-Figal וחב' ב-Am J Cardiol משנת 2014).
המושג ST2 מבטא את "Suppression
of Tumorigenicity 2". הוא התגלה בשנת 1989, אך רק בשנת 2002, Weinberg וחב' פרסמו ב-Circulation ש-ST2 יכול להיות מבוטא בתאי הלב כתגובה לעקה קרדיאלית.
במחקר זה נמצא ש-mRNA של ST2 הושרה פי-4.7 בתאים מיוציטים של הלב על ידי עקה מכאנית, וכאשר
ביצעו ליגציה של העורקים הכלילים בעכברים, נמדדה עליה זמנית של ST2 בנסיוב בשיעור של 20.8 ננוגרם/מ"ל בהשוואה לרמת ST2 של 0.8 ננוגרם/מ"ל בעכברים בהם לא בוצעה פעולה זו. כמו כן
נמצאה במחקר זה במדגם של 69 מטופלים, עליה ברמת ST2 יום אחד לאחר אירוע של אוטם שריר לב. מחקר זה משך את תשומת ליבם
של חוקרים לתפקידו במערכת הקרדיו-וסקולארית. ל-ST2 יש 2 איזופורמים עיקריים: האחד מהם טרנסממברנאלי או תאי (ST2L), והשני מסיס או צירקולטורי (sST2) על פי Sanada וחב' ב-J Clin Invest משנת 2007. 

ST2 משמש כקולטן של interleukin-33 או IL-33, שהוא ציטוקין דמוי-IL-1 המופרש מתאים חיים בתגובה לנזק תאי. IL-33 משפיע על ידי שהוא נקשר לאיזופורם הטרנס-ממברנאלי ST2L. אינטראקציה זו היא בעלת תכונות המגנות על הלב (cardiprotective) במודלים ניסיוניים, בכך שהיא מפחיתה תהליכי
פיברוזיס של שריר הלב, מפחיתה היפרטרופיה של קרדיו-מיוציטים, מפחיתה אפופטוזיס של
תאי לב, ומשפרת את פעולת שריר הלב. 
אך הפעילות הקרדיו-פרוטקטיבית הזו מתבצעת באופן בלעדי דרך הקולטן הטרנס-ממברנאלי ST2L ולא על התקשרות לאיזופורם המסיס sST2: מערכת ה-IL-33/ST2 עוברת שדרוג על ידי קרדיו- מיוציטים
ופיברובלסטים בתגובה לנזק קרדיאלי. כאשר sST2 נקשר בחוזקה ל-IL-33 הוא מתחרה עם יכולת IL-33 להיקשר לקולטן הטרנס-ממברנאלי ST2L. 
כלומר, ההתקשרות של IL-33 עם האיזופורם המסיס של ST2, חוסמת של מערכת IL-33/ST2L ומונעת את ההשפעות הקרדיו-פרוטקטיביות
שתוארו.
לכן, ההתייחסות אל sST2 היא כאל "מולקולת הסחה" או כ-decoy receptor (על פי Schmitz וחב' ב-Immunity משנת 2005). כלומר, מערכת ST2 פועלת לא רק כתווך של פעילות IL-33 דרך האיזופורם הממברנאלי ST2L, אלא גם כמעכבת של פעילות IL-33 על ידי האיזופורם המסיס שלו sST2. 

למרות שהמקורות העיקריים של sST2 הם פיברובלסטים ותאי שריר ממקור לבבי בתגובה
לנזק או לעקה (stress), ידועים גם מקורות לא מיוקרדיאליים: תאי
אנדותל ממערכות מאקרו-וסקולאריות (אבי העורקים והעורקים הכליליים), ותאי אנדותל ממערכות
לבביות מיקרו-וסקולאריות, הם מקורות של sST2. יחד עם זאת, התרומה של יצירת sST2 ממקורות חוץ-לבביים לפתו-פיזיולוגיה של HF עדיין לא ברורה.

ST2 כרוך גם עם תהליכים דלקתיים וחיסוניים, בעיקר באלה הקשורים
לרגולציה של תאי-פיטום (mast
cells) ושל תאים הידועים כ-type 2 CD4 T-helper cells, ובייצור של ציטוקינים הכרוכים ב-Th2. לכן, הודגם תפקיד של מערכת IL-33/ST2 במחלות הקשורות עם תגובה של Th2 כגון אסתמה, פיברוזיס פולמונארי, דלקת מפרקים שגרונית (RA), מחלות קולאגן וסקולאריות, ספסיס, טראומה, ממאירות, מחלות פיברו-פרוליפרטיביות,
הידבקות עם תולעים, וקוליטיס מכייבת. למעשה, הרבה מהידע שנרכש על מערכת IL-33/ST2 הגיע ממחקרים על מחלות החיסוניות הללו, עוד לפני ההכרה של תפקידו
הקרדיו-וסקולארי.

Growth differentiation factor-15 (או GDF-15): 
ה-GDFs הם תת-משפחה של חלבונים השייכים לתת המשפחה של TGFβ. רמת GDF-15 גדלה בנזק רקמתי ובמצבי דלקת, והיא כרוכה
בסיכון קרדיו-מטבולי (Adela ו-Benerjee ב-Journal
of Diabetes Research משנת 2015). 

מחקרים הראו רמת GDF-15 בצירקולציה מוגברת במטופלים עם  AMI(Schaub וחב' ב-Clinical Chemisry משנת 2012), ויכולה באופן בלתי-תלוי לנבא
תמותה לבבית. מחקרים אחרים מצאו שהערכת סיכון יכולה להשתפר אם מודדים המשולב רמות
טרופונין, NT-proBNP ו-GDF-15 (Kempf וחב' ב-European Heart Journal  משנת
2007).

Galectin-3 (או Gal-3): 
החלבון Gal-3 כרוך בתהליכי פיברוזיס, דלקת ותהליכי בנייה מחדש של אזורי-לב
פגועים. מספר מחקרים הראו שרמות Gal-3 בצירקולציה מוגברות במהלך AMI ולאחריו (King וחב' ב-Clinica Chimica Acta משנת 2018, ו-Bivona וחב' ב-Archives
of Medical Research משנת 2016). 
בנוסף, Gal-3 כרוך עם תהליכיremodeling
 של חדרי הלב, כאשר רמות
מוגברות של Gal-3 קשורות לרמה מופחתת של ejection fraction (מקטע פליטה) של החדר השמאלי (Gonzáles וחב' ב-International
Journal of Cardiology משנת 2014). 
יתרה מכך, Gal-3 הוצע כסמן ניבוי בעל ערך, במטופלים עם מחלת עורקים כליליים או
לאחר שבץ איסכמי (Lisowska וחב' ב-Atherosclerosis משנת 2016, ו-Wang וחב' ב-Stroke משנת 2018).

לסיכום,
אירועי לב מרתקים מחקרים רבי-היקף במטרה לשפר את המדדים האבחוניים והפרוגנוסטיים,
הן לצורף טיפול דחוף ומיטבי במהלך האירוע או להערכת סיכויי המטופל לשרוד לאחר
האשפוז. 
מדי שנתיים-שלוש יש הופעה של מה
שמוצע סמן קרדיאלי חדש, אם כי לא כולם זוכים להכרה ולאימוץ על ידי הממסד הרפואי.
אך אין ספק שהמחקרים הבאים יביאו לסמנים משופרים, וכולנו מייחלים שההצלחה הגדולה
של גילוי הטרופונינים בשנת 1989, תחזור על עצמה עם סמן חדש בשנים הקרובות.

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.