סמנים אבחוניים ופרוגנוסטיים שימושיים באירועי אוטם שריר הלב, חלק ב`.
פרופ' בן-עמי סלע, המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה
(בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
סמנים נוירו-אנדוקריניים:
א) BNP ו-NT-proBNP – BNP או brain
natriuretic peptide, הוא הורמון המופרש על ידי תאי שריר של חדרי הלב בתגובה לעקה
לבבית הפוגעת בפעילות חדרי הלב. לאחר הסינתזה שלו הקודמן (precursor) שלproBNP , עובר ביקוע ליצירת
הורמון BNP פעיל, ולפרגמנט לא פעיל
הידוע כ-NT-proBNP.
התפקידים של BNP כוללים הרחבת כלי-דם, הגברת הפרשת נתרן בשתן (natriuresis) ועיכוב של המערכת renin-angiotensin-aldosterone (Richards וחב' ב-Circulation משנת 2003).
Journal משנת 2006). רמות מוגברות של BNP בנבדקים עם AMI נמצאו גם כן כרוכות עם
גודל האוטם של שריר הלב (Niu וחב' ב-Genetic Molecular Research משנת 2014).
למרות שרמות BNP/NT-proBNP נמצאו מוגברות במטופלים עם ACS, הן אינן יכולות לשמש
כסמנים אבחוניים כיוון שהן גם מוגברות בתרחישים אחרים עם תסמינים דומים כגון
אי-ספיקת לב ותסחיף ריאתי. כתוצאה מפינוי חלקי של BNP ו-NT-proBNP על ידי הפרשה כלייתית,
מטופלים עם אי-ספיקה כלייתית גם כן מאופיינים על ידי BNP ו-NT-proBNP (Park וחב' ב-American Heart
Journal משנת 2014).
מחקרים סדרתיים הדגימו את הערך הפרוגנוסטי של BNP ושל NT-proBNP במטופלים עם אוטם שריר
לב. רמת NT-proBNP בפלזמה שנמדדה 2-4 ימים
לאחר אירוע AMI, ניבאה באופן בלתי תלוי את התפקוד החדרי ואת הסיכוי להישרדות של
שנה (Drewniak וחב' ב- Biomed Research
International משנת 2015).
רמה מוגברת של BNP בשלב ההתחלתי של מטופלים עם STEMI או אוטם שריר המלווה
בעליית מקטע ST, נכרכה עם תהליך פגום של זילוח מחדש לאחר פיברינוליזה, ועם תמותה
במהלך 30 יום.
לאחר התאמה לרמת טרופונין, BNP נותר כרוך באופן בלתי תלוי עם תמותה ושעורים של אי-ספיקת לב, כאשר
תמותה זו גברה עם ריכוזים מוגברים של BNP (Islam וחב' ב-Mimensingh Medical Journal משנת 2016).
דווח ש-BNP ו-NT-proBNP נמצאו טובים יותר בניבוי אירועים קרדיו-וסקולריים מאשר הסקאלות
להערכת סיכון הידועות כ-TIMI או Thrombolysis In Myocardial Infarction , או GRACE או Global Registry of Acute Coronary Events. ערך הניבוי של NT-probing היה
בלתי-תלוי ושילוב של NT-proBNP ו-TIMI או GRACE לא שיפר משמעותי את כושר הניבוי של סיכון לתמותה בטווח זמן קצר (Khan וחב' ב-Heart משנת 2008, ו-Reesukumal ו-Pratumvini ב-Clinical
Laboratory משנת 2012).
גם BNP ו-NT-proBNP הם סמנים מצוינים
לאירועים שליליים לאחר AMI, אלא שאין קונצנזוס לשאלה האם 2 סמנים אלה עשויים לסייע בהכוונה
של הטיפול המיטבי שצריך להינתן כדי לשפר את התוצאים הקליניים של המטופלים.
ב) Adrenomedulin – אדרנומדולין הוא פפטיד
רגולטורי במערכת הקרדיו-וסקולרית שרמתו בנסיוב גדלה במטופלים עם מפגעים
קרדיו-וסקולריים. פפטיד זה מחליש את התפתחות האוטם במהלך AMI, ועשוי להשפיע באופן
פוטנציאלי על התהליך הפתולוגי הן בפאזה החריפה של AMI וכן בשלב ה-remodeling המתפתח בעקבות האוטם.
רמות גבוהות של adrenomedulin מצביעות על remodeling של הלב, ויכולות לשפר את דרגת הסיכון באי-ספיקת לב ובהתרחשות
האוטם (Hamid ו-Baxter ב-Pharmcological
Therapy משנת 2005, ו-Yuyun וחב' ב-American Journal of Cardiology משנת 2015).
System – מערכת RAAS היא מערכת הורמונלית המווסתת את לחץ הדם ואת מאזן הנוזלים בגוף.
מערכת ה-RAAS משופעלת לאחר אירוע AMI, על ידי הגדלת נפח הדם
וכיווץ כלי-דם.
אלדוסטרון מעודד מגוון רחב של השפעות הפוגעות במערכת הקרדיו-וסקולרית במהלך AMI, כולל פגיעה חמורה בתפקוד
האנדותל, הגברת העקה החמצונית על תאי האנדותל, נמק של תאי שריר לבביים, ותהליך
מיו-קרדיאלי היפרטרופי ופיברוזיס. פרט לבדיקת BNP, שאר הסמנים
הנוירו-אנדוריניים שהוזכרו, אינם משמשים עדיין בשגרת המעבדה הקלינית, לצורך אבחוני
או פרוגנוסטי.
יחד עם זאת, מחקרים הראו שטיפול באנשים עם AMI במעכבים של המערכת הנוירו-אנדוקרינית, הפחיתו את דרגת התחלואה ואת
התמותה, כמו לדוגמה שימוש במעכבי ACE או חוסמי הקולטן לאנגיטנסין, או במעכבים של אלדוסטרון (Liu וחב' ב-Journal of the
American Heart Association משנת 2015, ו-Pitt וחב' ב-Circulation משנת 2008).
סמנים דלקתיים:
א C-reactive
protein ( או CRP – תהליכי דלקת משחקים
תפקיד חשוב בפתוגנזה של תהליכים טרשתיים-פקקתיים, והתפתחות של תסמינים כליליים
חריפים. CRP הוא סמן acute phase של תגובה דלקתית, המיוצר
על ידי הפאטוציטים בכבד כתוצאה מגירוי של ציטוקינים דלקתיים, ובעיקר על ידי
האינטרלויקין IL-6, ועלייה זו ברמת CRP כרוכה בסיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר, בחולים עם טרשת עורקים מבוססת.
מספר מחקרים דיווחו ש-CRP מוגבר, הוא סמן פרוגנוסטי בלתי-תלוי של אוטם שריר לב לא קטלני
חוזר, או למוות לבבי (Bonaca וחב' ב-Arterioscler Thromb Vasc Biol משנת 2011, ו-Lukin וחב' ב-Medical Science
Monutoring משנת 2013). רמת CRP גם משקפת את דרגת הנזק לשריר הלב במטופלים עם STEMI. Wang וחב'
דיווחו ב-Atherosclerosis משנת 2015, שרמת CRP בנסיוב של חולים עם AMI, מה שמרמז על כך שרמת CRP בצירקולציה יכולה לשמש סמן אבחוני. אך למרות מספר מחקרים עם
תוצאות דומות, CRP אינו נחשב כבעל רגישות וספציפיות גבוהות מספיק כדי להפכו לסמן
אבחוני (Correia וחב' ב-Arq Brasil
Cardiology משנת 2014, ו-Forte וחב' ב-International Journal of Cardiology משנת 2011).
יחד עם זאת, CRP הוא מנבא משמעותי לתוצאות קליניות חמורות. Lukin וחב' מצאו שרמות CRP בפלזמה מנבאות אירועים
לבביים לא רצויים במטופלים עם ACS, ומחקרים נוספים אישרו שרמות CRP מוגברות כרוכות עם סיכון
לטווח-ארוך של אירועי-לב נשנים או למוות (LP וחב' ב-Heart משנת 2010).
רמות בנסיוב של ערכת high-sensitivity CRP, הן סמן רגיש של דלקת הקשורה באופן הדוק ליצירת רובד טרשתי (plaque), ויכולות לשמש כסמן
פרוגנוסטי בלתי-תלוי במטופלים עם ACS (Mehmedbasic ב-Medical Archives משנת 2016, ו-Yousuf וחב' ב-Journal of the American College of Cardiology משנת 2013). ל
כן הומלץ ש-CRP כגורם שניתן להתחשב בו למטרת החלטה על טיפולים. יחד עם זאת,
מחקרים אחדים מצביעים על כך ש-CRP אינו קשור להתרחשות של AMI, ושרק טרופונין שימושי לזיהוי מטופלים שייצאו נשכרים מטיפול
חודרני כגון צנתור או טיפול בתכשירים נוגדי קרישה (Puri וחב' ב-American
journal of Cardiology משנת 2014, ו-Mueller ב-European Heart journal משנת 2014).
Interleukin-6 ו- α –TNF: שני חומרים אלה הם סמנים מרכזיים קדם-דלקתיים. IL-6 כרוך בשפעול הדלקתי
ובגיוס של תאים, והוא מגרה את הכבד לייצר חלבוני acute phase כגון CRP, תוך שיש לו השפעה
אינוטרופית שלילית דרך האנזים המיו-קרדיאלי nitric oxide
synthase ((NOS.
רק לצורך הבהרה המושג השפעה אינוטרופית מתייחס להשפעה של תכשיר או של מולקולה
מסוימת על כושר ההתכווצות של שריר הלב.
לתרופות שמשפרות את עוצמת ההתכווצות יש השפעה אינוטרופית חיובית; לתרופות שמחלישות
את עוצמת ההתכווצות יש השפעה אינוטרופית שלילית. Wang וחב' ב-Genetic &
Molecular Research משנת 2014, הראו ש-IL-6 קשור לתהליך הפתולוגי של ACS, ולכן יש לו ערך פרוגנוסטי.
רמת IL-6 בנסיוב נמצאה שימושית
בניבוי של מוות במטופלים עם ACS, וכן בזיהוי של מטופלים בהם טיפולים תרפויטיים אינטנסיביים עשויים
להועיל (Garcia-Salas וחב' ב-International
Journal of Clinical Practice משנת 2014).
יחד עם זאת, השינויים הצירקדיאניים ברמות IL-6 בנסיוב המושפעים משעת
לקיחת הדם, והיעדר מחקרים מאשרים, מגבילים את השימוש ברמת IL-6 כמדד יעיל של ACS. TNF-α הוא
ציטוקין המעכב את פעילות הלב, נמצא במספר רקמות כולל תאי אנדותל, תאי שריר חלק
ומקרופאגים המפחיתים את עוצמת הכיווץ של הלב באופן ישיר או על ידי השריית היצירה
של האנזים NOS. דווח שציטוקינים דלקתיים, כולל TNF-α ו-hs-CRP, יכולים לנבא הישרדות של
6 חודשים במטופלים עם ACS (Cherneva וחב' ב-Acute Cardiac care משנת 2012).
ב) Procalcitonin – חלבון זה
הוא קודמן של ההורמון קלציטונין, הכרוך בהומיאוסטאזיס של סידן, ונמצא
שפרוקלציטונין מושרה בתנאי דלקת. נמצא שהריכוז של פרוקלציטונין גדל במטופלים עם AMI (Kafkas וחב' ב-Acute Cardilogy
Care משנת 2008). מחקרים אחרים
גם כן מצאו שפרוקלציטונין הוא בעל ערך פרוגנוסטי בניבוי של מוות או של אירועים
איסכמיים אחרים (Ataoğlu וחב' ב-Journal of International Medical Research משנת 2010, ו-Kelly וחב' ב-Biomarkers משנת 2010).
סמנים של חוסר יציבות של הרובד הטרשתי:
א) האנזים MPO או myeloperoxidase הוא מרכיב של גרנולות
בתוך תאים נויטרופילים. הוא בעל תפקיד קריטי בדלקת ובעקה חמצונית ברמה התאית. (Anatoliotakis וחב' ב-Current Topical
Medical chemistry משנת 2013).
מחקרים הראו ש-MPO נחות לסמנים המקובלים למטרות אבחוניות, אך רמות מוגברות שלו
מנבאות באופן בלתי-תלוי סיכון עתידי של מחלת עורקים כליליים הן במטופלים עם ACS וכן באנשים בריאים (Hochholzer וחב' ב- American Heart
Journal משנת
2010). בין מטופלים עם ACS נמצא שרמת הבסיס של MPO יכולה לשמש במנבא בלתי-תלוי של אירועי לב חמורים. Omran וחב' ב-Journal of
Immunoassay & Immunochemistry משנת 2018, גם כן מצאו
שהשימוש של רמות הבסיס של MPO בשילוב עם CPK-MB וטרופונין יכולים להגדיל יכולים את הדיוק של אבחון מוקדם של AMI.
ב) MMPs או matrix metalloproteinases הם משפחה אל
אנדופרוטאינאזות המכילים אבץ, המשחקים תפקיד חשוב בפיזיולוגיה ובפתולוגיה של
המערכת הקרדיו-וסקולרית (Mittal וחב' ב-Advances in Clinical Chemistry משנת 2014).
MMPs, ובעיקר MMP-9, חשובים בשבירה של קולאגן
וכן בשינויים המבניים הקשורים לחדרי-הלב לאחר AMI, כמו גם כסמן דיסטאלי של
דלקת (Halada וחב' ב-Pharmacological
Therapy משנת 2013).
התפקיד המרכזי של TNF-α בפגיעה בתפקוד הוסקולרי: יש ראיות בדבר
מרכזיותו של TNF-α בפגיעה בתפקוד האנדותליאלי ולהתפתחות של תחלואה וסקולרית.
TNF-α משרה ביטוי
גני של ציטוקינים דלקתיים ושל כמוקינים, ולשפעול של גורמי שיעתוק כגון NF-κB ו-AP-1 (או activator protein 1).
תוספי מזון ופעילות גופנית סדירה מפחיתים את הסיכון לאי-תפקוד וסקולרי על ידי העיכוב
של יצירת TNF-α או עיכוב של איתות של TNF-α.
הן גורמי סיכון וסקולריים או גורמים מגנים משפיעים על הוויסות של התפקוד הווסקולרי
על ידי מודולציה של יצירה או של איתות של TNF-α. MCP-1 – monocyte
chemoattractant protein-1 ; TF–tissue factor.
נמשיך ונדון
בסמנים לאירועי-לב במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ'
בן-עמי סלע.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה
