סיפור מעט מרגיז על התרופה Lotronex לטיפול בתסמונת המעי הרָגיז

סיפור מעט מרגיז על התרופה Lotronex, לטיפול בתסמונת המעי הרָגיז

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בין 15% ל-20% מאוכלוסיית העולם המערבי מושפעת מתסמונת המעי הרָגיז (Irritable bowel syndrome) לדרגותיה, והיא נפוצה בנשים פי-3 מאשר בגברים. כרבע מכלל הפונים לטיפול גסטרו-אנטרולוגי סובלים מתסמונת זו. מדובר במפגע תפקודי של מערכת העיכול, שתוצאותיו כאבי בטן, שלשול או עצירוּת, הבולטים בעיקר לאחר ארוחות. דרכי העיכול רגישות לגירויים רבים, והן עלולות להתכווץ באופן אנומלי כתגובה למתח, דיאטה, תרופות, סמים והורמונים. סבורים שהעוויתות המכאיבות מקורן בהתכווצויות חזקות במעי הגס, שם מצויים גם קולטני-כאב שרגישותם מוגברת. אופי הכאבים ותכיפותם הביאה אף לכינוי של תסמונת זו כ"מִיגְרֶנָה של המעי". לעתים הסיבה למעי הרָגיז בארוחות דשנות עתירות קלוריות, ויש כאלה בהם תפריט שומני במיוחד מגביר את רגישותם. באחרים, דווקא יוחמרו התסמינים בעיכול מזון חיטה, גבינות ומוצרי חלב, ואף שתיית קפה או תה, ומיצי פרי הדר.

לתסמונת המעי הרגיז יש שתי צורות:
1. מה שקרוי המעי הגס העוויתי (ספסטי), בא לביטוי בדרך כלל לאחר ארוחות, ומתבטא בשלשול מלווה בכאבים, אך גם בעצירות לעתים. הכאבים מתבטאים בעיקר בבטן התחתונה, יש לעתים כאבים עמומים, תחושת מְלאוּת, נפיחוּת וגזים, ואף בחילה. אך מפגעים כרוניים אלה של בני המעיים, מטבעם שהם מקרינים כלפי מעלה: כאבי ראש, דיכאון ועייפות, חוסר שקט וחרדה, הן חלק ממצוקותיהם של הלוקים בתסמונת.
2. בסוג זה של התסמונת השלשול או העצירות הם יחסית נטולי כאבים, אך המצוקה העיקרית כאן היא באי השליטה היחסית על הופעת השלשול שהיא פתאומית, בדחיפות רבה, ובמחשבה הטורדת "להיות תמיד בקרבת מקום לשירותים".

אם לשפוט מהנתון שלמעלה, אחד מתוך ששה אנשים בחברה המערבית, לופת את בטנו לעיתים תכופות, אם כי אין למפגע זה תהודה בדעת הקהל כפי שאולי היה מתבקש מהיקף הסובלים, אולי כיוון שאלה נוֹצְרים סִבלם בבטנם, שהרי אין כל סיבה להתגאות בו. טיפול תרופתי יעיל וספציפי אינו בנמצא, ומִכלול התרופות למניעת שלשול, או עצירוּת משמשות בעת הצורך, אך אין בהם למנוע את תחושות הבטן, והפרשות המעי המציקות. לאחרונה החלו מתפרסמים מחקרים המייחסים לקולטנים (רצפטורים) מסוימים תפקיד בתגובות המעי המתוארות. מדובר בקולטנים מסוג 3 לנירוטרנסמיטור סרוטונין, שסימונם 5HT3 שהרי סרוטונין במבנהו הוא למעשה 5hydroxy tryptamine. קולטנים לסרוטונין זוּהוּ על תאי עצב תחושתיים במעי ויש להם תפקיד בהעברת רפלקסים ובפיקוח על הפרשות מעי, תנועת המעי ותחושות כאב במעי. בראשונה הופיעו דיווחים על כך שבאנשים הסובלים מתסמונת המעי הרָגיז רמות הסרוטונין גבוהות משמעותית לאחר ארוחות בהשוואה לפרטים בריאים, והתעוררה המחשבה שמא כדאי לנסות ולעכב קישור סרוטונין לקולטניו. אגב, גם התרופה הנוגדת-דיכאון פרוזאק (fluoxetine) משפיעה על הנירוטרנמיטור סרוטונין, אלא שפרוזאק פועל דווקא בהגברת השפעת הסרוטונין ולא בדיכויו. בהמשך החלו ניסויים לבדוק שמא חומרים המונעים את קישור הסרוטונין לקולטנים שלו, יסייעו לנשים הסובלות בעיקר משלשולים בתסמונת האמורה.

כאן נכנסה לתמונה חברת התרופות רבת העוצמה GSK או GlaxoSmithKline יצרנית החומר alosetron המשֻווק בשם המותג Lotronex, שהוא מעכב קישור סרוטונין לקולטן 5HT3. יצוין שתרופה זו הופיעה בשוק לראשונה בשנת 1995 כאשר במקור היא נוסתה דווקא כטיפול פסיכוטי בחולים סכיזופרניים. ב-9 בפברואר שנת 2000 נתנה רשות המזון והתרופות בארה"ב FDA את האישור לשימוש בלוטרונקס כתרופה הראשונה הייחודית לטיפול בנשים עם תסמונת המעי הרגיז הסובלות בעיקר משלשולים. לכאורה עשרות מיליוני נשים ברחבי העולם סובלות מסוג זה של התסמונת, והערכות נתח השוק לגבי מכירות תרופה זו היו אופטימיות ביותר. לא ידוע מדוע לוטרונקס פעיל במיוחד בנשים , ויש הכורכים זאת בהשפעת ההורמונים הנקביים אסטרוגן ופרוגסטרון, שכן נצפו הבדלים בהשפעת לוטרונקס בתנודות הקשורות לרמת הורמונים אלה במהלך המחזור החודשי. כן הוצע שלנשים סף תחושת הכאב במפגעי המעי נמוך יותר מאשר בגברים, ולכן היה צפוי שתרופה המדכאת את הקולטנים העצביים במעי תהיה יותר יעילה בנשים.

המהירות היחסית שבה אושרה התרופה על ידי FDA בתחילת שנת 2000 הפתיעה רבים. כבר בניסויים הקליניים להערכת התרופה הזאת, 28% מבין המשתתפים בהם התלוננו על עצירוּת משימוש בלוטרונקס, ומתוך האחרונים 10% פרשו מהמשך הטיפולים מפאת העצירוּת. אם כי יש שיאמרו שדווקא אצל אלה המוטרדים משלשולי-יתר, עצירות יש בה אפילו הקלה מסוימת, אך הספקנים יראו בכך מעבר לא משובב-מעיים מן הפח אל הפחת. תופעת לוואי אחרת שכבר צפו בה עוד בשלב הניסויים הקליניים טרם אישור התרופה, הייתה הופעה של ischemic colitis באחד מבין כל 300 מטופלים בלוטרונקס, ומדובר בדלקת של המעי הגס שמקורה באי-ספיקה של דם, ולעתים דלקת מהסוג האחרון עלול לחייב ניתוח להסרה כירורגית של אותו חלק של המעי הגס מחשש לנמק. על פי דיווח ב-Lancet בניסויים שלפני אישור התרופה הפער בין תחושת ההקלה בנשים מטופלות בלוטרונקס לא היה מרשים: 41% מבין המטופלות בתרופה דיווחו על הקלה (relief) "מסויימת" כמו 29% מהמטופלות באינבו (פלצבו).

ואכן, במרוצת החודשים הראשונים מאישור התרופה לשימוש החלו להגיע דיווחים צורמים על תופעות לוואי של לוטרונקס, בחלקם חמוּרים. עד נובמבר 2000 ה-FDA קיבל 49 דיווחים על מקרי קוליטיס איסכמי, ו-21 מקרים של עצירות קשה כולם בעקבות שימוש בלוטרונקס. מבין אלה 44 מטופלים היו צריכים להתאשפז, 10 הגיעו עד כדי ניתוח חירום במעיהם, ושלושה מתוכם אף נפטרו. בתאריך 9 בנובמבר 2000 החליטה חברת GSK יצרנית התרופה להקדים את התגובה המתבקשת של FDA והחליטו "ביזמתם" להפסיק את ייצור לוטרונקס ולהסיר את התרופות מעל המדפים. אך לתרופות חדשות ומבטיחות בשוק כה גדול של צרכנים פוטנציאליים שלהן, יש דינמיקה בלתי נשלטת של ביקוש ואף היצע מצידם של משווקי התרופות וכך היא המשיכה להימכר ולהסב נזקים: ממועד הודעת GSK על הסרתה מהמדפים, ולאורך חודשים אחדים מאוחר יותר, המשיכו להגיע דיווחים על מקרים של תופעות לוואי רציניות. וכך בסך הכול נרשמו בארה"ב 84 מקרים של קוליטיס איסכמית, 113 מקרים של עצירות קשה, 143 אשפוזים בבתי חולים, כ-30 ניתוחי חירום (כאשר בשניים מתוכם בוצעה כריתה של המעי הגס), ו-7 מקרי מוות. לפי נתונים וניתוחים סטטיסטיים שיעורי המפגעים הגיעו לכדי מקרה אחד של עצירות קשה לכל אלף מטופלות בלוטרונקס משך 6 חודשים, וקוליטיס איסכמית באחת מתוך 350 מטופלות. אם באופן תיאורטי כ-2 מיליוני נשים אמריקאיות היו מטופלות בלוטרונקס, היו מתרחשים 2000 אירועים של עצירות קשה, 5714 מקרי קוליטיס איסכמית, 1109 ניתוחים, ו-329 מקרי מוות, וכל זאת כדי ש-240 אלף נשים תזכינה להקלה מסוימת בסבלות בטנן. המחיר להקלה האחרונה נראה גבוה מאוד.

הנתונים המוקדמים על תופעות הלוואי של לוטרונקס הביאו לישיבת חירום של הועדה המייעצת של ה-FDA ב-27 ביוני 2000, בה היה דיון נוקב בנתונים המדאיגים שהצטברו עד אז, ואף על פי כן החליטה בהצבעה על חודו של קול, להשאיר את התרופה על המדפים להמשך שימוש. ההד התקשורתי להחלטה זו, הביאו את רשות התרופות "הכל-יכולה" הזו, ארבעה ימים לאחר מכן, בתאריך 1 ביולי למינוי ad-hoc של פרופ` Paul Stolley לתפקיד של יועץ מיוחד בנושא הטיפול בלוטרונקס. איש זה שהיה שנים רבות נשיא החברה האפידמיולוגית האמריקאית, ושרת כ-30 שנה בועדת הייעוץ של ה-FDA העוסקת בדיון ואישור של תרופות חדשות, הוא לבטח האיש הבכיר והמוערך ביותר בארה"ב בתחום רגיש זה. לאחר בחינת הנתונים החליט Stolley שיש ממש בחשש משימוש רווח, חופשי ממגבלות ומפיקוח על השימוש בה על ידי "גסטרואנטרולוגים מיומנים, ולא על ידי רופאי משפחה רגילים".Stolley כתב במסמך נוקב, ש"תסמונת המעי הרגיז שמטרידה אמנם מיליונים רבים, ומסבה להם אי-נוחוּת, ותחושות כאב מתונות היא תסמונת שמעולם לא הביאה אנשים לאשפוז, מעולם לא גרמה ההִתנקבות המעי (פֶרפוֹרַצְיָה), ולעולם לא הביאה לסיכון חיים. המחשבה שהתרופה נועדה להקל על מִחושי בטן, שלשולים ודומיהם הביאה למספר מקרים של אִשפוז דחוף, לעתים לניתוחים מסיביים של המעי ואף למקרי מוות כתוצאה מסיבוכים אלה, אינה מתיישבת עם ההגדרות המקובלות של תרופה". חלפו עוד 5 חודשים ובתאריך 28 בנובמבר 2000 החליטה ועדת ה-FDA לאסור את השימוש בלוטרונקס באופן מיידי.

כאן החל מכבש לחצים "ציבורי" שנתמך על ידי החברה יוצרת לוטרונקס GSK. נוסדה עמותה ציבורית בשם "קבוצת הפעולה של לוטרונקס", שהחתימה נשים הסובלות ממעי רגיז אשר החלו טיפול בלוטרונקס והצהירו על שיפור בתחושתם. הם דרשו בכל תוקף שהתרופה תוחזר למדפים, כדי שאיכות חייהם שהשתפרה עם לוטרונקס, לא תיסוג לאחור בלעדיו. פרט קטן הראוי לציון שאתר האינטרנט שפתחה עמותה זו הכיל את סמל חברת GSK (!!), וחברה זו בפומביות מלאה מימנה את עצומות העמותה ופרסום מודעותיה בעיתונות. וכך הופעל על ה-FDA לחץ ציבורי "ספונטני" בסיוע יצרנית התרופה, ולחץ זה עודד את חברת SGK בדצמבר 2001, בדיוק שנה לאחר פסילת התרופה, להתחיל בהליכים לבקשה מחודשת מן ה-FDA לשקול את אישורה המחודש של התרופה.

ד"ר Janet Woodcock, יו"ר ועדת ההערכת התרופות של ה-FDA החלה בהליכים לדיון מחודש באישור לוטרונקס לשימוש כשנה לאחר פסילתו. תמיהה של פרופ` Stolley על הנחישות של ד"ר Woodcock בקידום נושא התרופה הזו, הביאה להרחקתו מדיוני הועדה בהאשמה "שהוא גילה ביקורתיות ונחרצות רבה מדי בכל הקשור להערכת הסכנות שבלוטרונקס". גם האשמה של Stolley על קשרים סמויים של יו"ר הועדה עם חברת GSK, לא יכלו לעצור את התהליך: ב23 באפריל 2002 המליצה ועדת ה-FDA להחזיר את לוטרונקס לשוק, עם מגבלות שיווקיות מסוימות, דהינו התרופה תוכל להינתן כמרשם רק על ידי רופאים מומחים בתחום מחלות-מעי, והמטופלים יצטרכו לחתום על מסמך בו הם מצהירים שהם תוּדרכו והם מוּדעים לסכנות האפשריות של השימוש בלוטרונקס. חמור מכך, כ-6 שבועות לאחר אישורה המחודש של התרופה, ב-7 ביוני 2002 אישר ה-FDA את שיווק התרופה מחדש תוך התעלמות מהמלצות נוקבות שלך ועדת המומחים שלו, בדבר הגבלות השימוש בו לנשים עם מאפיינים קליניים מסוימים, בהן הסכנה מלוטרונקס אף רבה יותר. Stolley עזב במחאה את ה- FDA לאחר 30 שנים של פעילות, ועוד שלושה מחברי הועדה שהיו שותפים לביקורת הנוקבת על "הקשר ההדוק והבלתי בריא בין חברת ענק לתרופות לרשות לאומית שאמורה לפקח על תרופות", הורחקו מהוועדה לתפקידים אחרים.

הסערה לא שככה. רבים מראשי הרפואה בארה"ב טוענים שהרעה החולה החלה בשנת 1992 כאשר נחקק בקונגרס החוק הידוע כ- Prescription Drug User Fee Act, לפיו כל חברת תרופות משלמת ל-FDA מעין מס בגובה של כ-500,000 דולר על כל תרופה המאושרת על ידי הרשות. כך נוצרה תלות לפיה חברות התרופות הופכות במידה מסוימת למממנות את פעילות ותקציב ה-FDA, ותלות כספית, עלולה להוביל ליחסי גומלין "בלתי רצויים". בנוסף, מתגנב החשש שאם ה-FDA מקבל חצי מיליון דולר כתגמול על תרופות שהוא מאשר, שמא ב"תת-מוּדע" תהיה נטייה לאישור תרופות "ברוחב לב" מסוים.

למרות ה"תקלות" סביב אישורה-פסילתה-אישורה המחודש של התרופה לוטרונקס לטיפול בתסמונת המעי הרגיז, תעשיית התרופות אינה מרפה, ובשנת 2002 שלוש תרופות חדשות נמצאות בדרכן אל המדפים. חברת Novartis יצרה את התרופה tagaserod (תחת שם המותג Zelmac), שהוא חומר הדומה במבנהו לסרוטונין, והוא פועל כאנטגוניסט לקישור האחרון לקולטני 5HT4 דווקא. Zelmac מעודדת תנועתיות במעי הדק והגס, ועוזרת לנרמל את תפקוד דרכי העיכול. היא מומלצת לאלה הסובלים בעיקר מתחושת נפיחוּת ומלאוּת (bloating) ובעיקר מעצירוּת. חשוב ביותר לציין את הבטיחות יוצאת הדופן שלה בניסויים הקליניים, Zelmac נסבלת היטב עם תופעות לוואי שוליות ביותר. מעבדות Janssen מבשרות על תרופה לטיפול בעצירות, prucalopride, המבטיחה להוות חומר משלשל יעיל בכך שגם היא מגיבה עם הקולטן מסוג 5HT4 של סרוטונין. ניסויים קליניים עם פּרוּקָלוֹפְרִיד נראים מבטיחים, וקבוצת מדגם של סובלים מעצירות שטופלו משך 4 שבועות במינון יומי של 1 מ"ג, דווחו על שיפור בולט ביציאותיהם ובתחושה הכללית. גם חברת התרופות Solvay תורמת חלקה לשוק הלוקים במעי רגיז, בתרופה cilansetron, שהוא בדומה ללוטרונקס, אנטגוניסט של הקולטן 5HT3, והכול סקרנים לדעת אם השפעתו המובטחת למניעת שלשולים, תהיה חפה מתופעות לוואי לא רצויות, ואולי אף מסוכנות.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע