סיבוכים רב-מערכתיים של מחלת כליות כרונית

סיבוכים רב-מערכתיים של מחלת כליות כרונית
חלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

"עצמות יכולות להישבר, שרירים יכולים להתנוון, בלוטות יכולות להתבטל, אפילו המוח יכול להירדם, כל אלה מבלי לגרום סכנה מיידית לקיומנו; אך אם נכשלת הכליה…לא העצם או השריר או הבלוטה או המוח יוכלו להמשיך לתפקד". כך כתב Homer W. Smith בספרו From Fish to Philosopher, וביטא בכך את מרכזיותן של הכליות בתפקוד של גוף האדם. הכליות הם המווסתות הראשיות של האיזון הנורמאלי של ה-homeostasis, אם תרצו "שווי המשקל הפנימי של מערכות הגוף", וכאשר הכליות נכשלות, כל מערכת או איבר חיוני בגוף מושפעים ונפגעים. בשתי הכתבות הבאות נדון בהיבטים שונים של תפקוד הכליות, והמתרחש בעת מחלת כליות.

מספר מצבים פתולוגיים יכולים להשפיע על תפקוד הכליות, ולהביא להרס הדרגתי של תאי הכליה, הנֶפְרונים. וכשתפקוד הכליה נפגע, נפגעת יכולת הפרשת השתן, כמו גם הווִיסות של מערכות גוף שונות ופעילות אנדוקרינית הורמונאלית. המדד המקובל כמדויק ביותר לתפקוד הכליה בבריאות מלאה או במחלה, הוא ה-GFR או glomerular filtration rate, כלומר קצב הסינון של פקעיות הכליה. ניתן למדוד את ה-GFR על בסיס רמת הקריאטינין בדם. בפגיעה בתפקוד הכליה נמצא ערכים מופחתים של GFR, ואם GFR תקין נחשב כערך של כ- 100 מ"ל/דקה מחושב לשטח גוף של 1.73 מ"ר, נמצא ערכים מופחתים בהתאם למצב הקליני. למשל, באנשים עם לחץ דם מוגבר, אך ללא תסמינים קליניים מובהקים ורמת קראטינין גבולית בדם נמצא GFR מופחת מעט, 60 עד 89 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר. במצב קצת יותר מתקדם של פגיעה כלייתית כאשר בדם כבר מוצאים ערכים מוגברים של שִתְנָן או אוריאה (urea) וקראטינין שהם תוצרי-קצה של מטבוליזם של חנקן בגוף, ויש יצירה מופחתת של ההורמון אריתרו-פויאטין המיוצר בכליות ומגרה יצירה של כדוריות-דם אדומות. בשלב זה תפקוד הכליות הוא בערך 70% מהנורמה וה-GFR יורד לערכים של 30 עד 59 מ"ל/דקה/1.73מ"ר. השלב הבא הוא שלב מתקדם של אי תפקוד הכליה, ויש רמה מוגברת משמעותית של קראטינין ואוריאה בדם שהכליה נכשלה בפּינוּיָים. כאן ה-GFR צונח לתחום הערכים של 15 עד 29 מ"ל/דקה/1.73מ"ר. השלב הסופני של תפקוד הכליה המוגדר ככֶשֶל כלייתי המחייב מעבר לדיאליזה או אף להשתלת כליה, וכאן ה-GFR הנמדד הוא פחות מ- 15 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר.

כּשל הכליה מתבטא בשלושה תחומים:
א. הפחתה בהפרשת שתן, כלומר הפחתה בהפרשת מים ואלקטרוליטים כמו נתרן ואשלגן בשתן.
ב. הפחתה בהפרשת תוצרים אורגניים כמו קראטינין ושתנן.
ג. הפחתה ביצירת הורמונים כלייתיים.

א. תפקיד של כליה נורמאלית להביא להפרשת מים ואלקטרוליטים, הנוצרים מהמזון הנקלט בגוף, על מנת לשמור על מצב מאוזן (steady state) בין "הנקלט בדיאטה" לבין "המופרש בשתן". כאשר חלק מתפקוד הכליה אובד או משתבש, מושרים בכליה מנגנוני התאמה האמורים לשַמֵר את מצב ההומיאוסטזיס של איזון המים והאלקטרוליטים בגוף. וכך למשל, אם 75% מהנפרונים בכליה אבדו, כל אחד מהנפרונים הנותרים-המתפקדים יצטרך להפריש פי 4 יותר מכמות המים והאלקטרוליטים שהוא מפריש במצב תקין, כדי לפצות על אי-תפקוד הנפרונים הכושלים. אך בסופו של תהליך, מנגנונים מפצים אלה נכשלים, ואז הכליות אינן מסוגלות לשמור על האיזון ההומיאוסטטי בגוף, ואז מוגדר החולה כנמצא במצב כלייתי סופני (ESRD) או-end stage renal disease. מספר הנפרונים המתפקדים בשלב הזה הוא כה קטן שהכליה אינה מתפקדת כאיבר הפרשה והביטוי הקליני כולל בצקת ויתר-לחץ-דם, ורמת-חסר של נתרן בדם (הנובעת מאי הפרשה מספקת של מים), רמה גבוהה של אשלגן, ריכוז גבוה של זרחן (פוספט), חֲמֶצֶת מטבולית (חומציות גבוהה בדם), ריכוז נמוך של סידן, רמה מוגברת של חומצת שתן (uric acid) ובדרך כלל אנמיה.

ב. במצב תקין מפרישה הכליה מגוון של חומרים אורגאניים, כשהשניים הבולטים בהם שתנן וקראטינין. שני האחרונים מופרשים באופן שאינו מווסת באופן פעיל על ידי הכליה בדומה להפרשת מים ואלקטרוליטים. ולכן כאשר ה- GFR מתחיל לרדת, מתחילה לעלות רמת שתנן וקראטינין בדם, ובשלב של אי תפקוד כלייתי סופני, החולה מתחיל להתלונן על הופעת חלק מהתסמינים הבאים, המושפעים מהצטברות בדם של חומרי פסולת אורגניים דמויי-שתנן וקראטינין.

1. שיבוש במאזן האלקטרוליטים גורם לבצקת, תת-נתרן, עודף אשלגן, חמצת מטבולית, חומצת שתן מוגברת (uric acid), חסר סידן ורמת-יתר של זרחן.
2. שיבוש במערכת העיכול המתבטא בבחילות, תת-תזונה ונטייה לאיבוד תיאבון ואי-אכילה (anorexia).
3. פגיעה בכלי הדם הגורמת לטרשת כלי-דם מוחשת, יתר-לחץ ודלקת קרום הלב (pericarditis).
4. פגיעה הימטולוגית-המתבטאת באנמיה, פגיעה במערכת החיסון ואי תפקוד של התסיות (טרומבוציטים) ובעיות קרישה.
5. מערכת השרירים והשלד-ניכרת חולשת שרירים, פיגור בגדילה אצל ילדים, פגיעה ברקמת העצם הידועה כ-renal osteodystrophy וכן פגיעה בפרקים הנגרמת מהתרבצות של החלבון beta-2-microglobulin.
6. מפגעים נירולוגיים כגון התכווצויות או עוויתות, מצבי אֶנְצֶפָלופתְיָה וכן נירופתיה היקפית המתבטאת בנִימול בקצות האצבעות ובאיבוד תחושה באברי-קצה.
7. מפגעים אנדוקריניים המביאים לרמת שומנים גבוהה בדם, אי סבילות לגלוקוז בשל עמידות לפעולת אינסולין, איבוד המחזור בנשים (amenorrhea) ואיבוד הפוריות, אין-אונות בגברים.
8. מפגעי עור-העור עלול לשנות את גוונו לצהבהב-חום, ולעתים ברמות שתנן גבוהות, החומר מתגבש בזיעה עד יצירת אבקה לבנה על העור, וכן תופעות גירוי עור וגֶרֶד מטריד (pruritus).

ג. כליות יוצרות בדרך כלל מספר הורמונים, כאשר השניים הבולטים בהם הם אריתרו-פויֶאטִין הקשור ליצירת האריתרוציטים ובחסרונו תיווצר אנמיה, וכן ההורמון קלציטריול או בשמו המלא 1,25 -dihydroxycholecalciferol
שהוא הצורה הפעילה של ויטמין D. הפרשת חסר של ההורמון האחרון תביא כמובן למחלת עצם.

נעבור כעת לפרוט יתר בכל אחד מסוגי המפגעים שצוינו לעיל:

בנושא ההפרעות האלקטרוליטיות ומאזן הנוזלים: מאזן הנתרן (sodium) בדם נותר נורמאלי בדרך כלל עם תחילת התהליך של דעיכת התפקוד הכלייתי, עד לשלב המאוד מאוחר של תהליך זה. זאת כיוון שהכליה יכולה להגביר מאוד את הפרשת הנתרן בכל נפרון על ידי שהיא מפחיתה את מידת הספיגה של נתרן באבוביות הכליה (tubules). יחד עם זאת, למרות שאיזון הפרשת הנתרן נשמר, הכליה הפגועה מאבדת את כושרה להסתגל לתנודות גדולות הנובעות מקליטת נתרו במזון. אמנם, כמות גדולה של נתרן במזון יכולה בקלות להפר את יכולת הכליה הכושלת להפריש נתרן, מה שיגרום לאי הפרשת מים ומכאן לבצקת וליתר לחץ-דם. בדומה, אם חולה עם כשל כלייתי נוטל חומרים מְשַתְנִים (diuretics) במידה מוגזמת, הוא עלול להיקלע למצב של חסר בנפח נוזלים, וכך יוחמר הכשל הכליתי. בדרך כלל לא נתקלים בבצקת אלא בשלב הסופני של אי תפקוד הכליות, אם כי בצקת יכולה להופיע גם ברמות GFR גבוהות יותר, כאשר החולה סובל ממחלת פקעיות הכליה (glomerular disease) עם רמת חלבון גבוהה בשתן (proteinuria) מה שמוגדר כתסמונת נפרוטית, וכן בחולים שסובלים מאי ספיקת לב. הפעולה החיונית ביותר במצב זה כדי לטפל בבצקת וביתר-לחץ הדם, היא להגביל את רמת הנתרן במזון מתחת לרמה המומלצת ביתר-לחץ דם ללא סיבוכי כליה (פחות מ- 100 מילימול` ליום, שהם 2.3 גרם נתרן שהם שווי-ערך ל- 6 גרם מלח בישול ליום).

אם הגבלת נתרן אינה יעילה או שמתקשים לעמוד בה, רצוי לטפל בחומרים מְשַתנים. חומרים ממשפחת ה-thiazide בדרך כלל אינם יעילים אם רמת הקריאטינין בדם גבוהה מ- 3.0 מיליגרם/דציליטר. אז מעדיפים ליטול חומרים מְשַתנים יותר יעילים בחולים עם כשל כלייתי כרוני, ואלה החומרים ממשפחת מְשַתְנֵי הלולָאָה או Loop diuretics. התרופה המומלצת היא Furosemide (ובשם המותג Lasix) במינון של כ- 400 מיליגרם ליום. תרופה זו מונעת ספיגה חזרה של אלקטרוליטים בכליה בחלק העולה של לולאת Henle. היא גם מונעת ספיגה חזרה של נתרן וכלוריד ומעודדת הפרשת אשלגן באבוביות הדיסטאליות. פעולה מְשַתֶנֶת זו מובילה להפרשה מוגברת של נתרן, כלוריד, אשלגן, סידן, אמוניום וביקרבונאט, התרופה אף מרחיבה את כלי הדם בכליה ומגבירה את זרימת הדם אליה, מעלה את הסינון בפקעיות, מורידה את התנגודת ההיקפית בכלי הדם ומעלה את תפוקת הלב. חוסר תגובה למינון גבוה של מְשַתנֵי-לולאה מתרחש בדרך-כלל אם אין הֵעֲנות של המטופל למגבלות צריכת מלח. במקרים כאלה, שילוב של מְשַתֵן כתיאזיד או (metolazone (Mykrox הניתנים לפני משתן לולאה עשוי להביא לתוצאה הרצויה. להשיג תוצאה מרבית, יש ליטול את המשתן מסוג תיאזיד 30 דקות לפני נטילת משתן הלולאה. יש להיזהר בשימוש במשתנים שאינם ממריצים הפרשת אשלגן, דוגמת spironolactone ובשם המותג (Aldactone) בשל חשש מגרימת היפרקַלֶמיה (הגברת רמת אשלגן בדם).

מאזן האשלגן ורמת אשלגן בדם נשמרים יחסית עד שלב מאוחר של מחלת הכליה הן בגלל שיש הפרשה מוחשת של אשלגן בכל נפרון הממשיך לתפקד, וכן כיון שיש הפרשה מוגברת של אשלגן בצואה. מצב של היפרקלמיה יכול להופיע בשלב מוקדם יותר בהתפתחות מחלת הכליה במטופלים עם רמות נמוכות של רֶנִין ואלדוסטרון, סיבוך הנצפה לעתים בחולים עם מחלת כליה סוכרתית (diabetic nephropathy). ההורמון רנין נוצר בכליה ותפקידו לווסת את לחץ הדם, ואילו אלדוסטרון נוצר ביותרת הכליה ומסייע לווסת את מאזן המים והמלחים, על ידי אצירת מלחים ומים והפרשת יוני אשלגן. היפרקלמיה יכולה להיווצר גם במצבים של אי-הקפדה על הדיאטה במובן של צריכה מוגזמת של שוקולד, פירות מיובשים, או בננות, וכן שימוש במלח שולחני על בסיס אשלגן (KCl) או במצבים של חמצת מטבולית. היפרקלמיה יכולה להתרחש תוך שימוש במְשַתנים שאינם מביאים להפרשת אשלגן, או בצריכת מעכבים של האנזים-המְהַפֵך-אנגיוטנסין (ACE) תוך טיפול ביתר-לחץ דם, או בשימוש המאוד רווח כיום של תרופות בלתי-סטרואידיות נוגדות דלקת כגון מעכבי-COX-2. היפוקלמיה, או תת רמת אשלגן בדם מתרחשת לעתים במטופלים עם מחלת כליה כרונית הו בגלל איבוד אשלגן במערכת העיכול או בגין צריכה מוגזמת של כמוסות kayexalate, שהן למעשה sodium polystyrene sulfonate, הניתנות לטיפול בהיפרקלמיה.

היפרקלמיה מתונה בטווח של 5.0 עד 5.5 מילימול לליטר היא תופעה שכיחה במטופלים עם מחלת כליה כרונית ומחייבת הגבלת צריכת אשלגן במזון ל- 2 עד 3 גרם ליום. אלה עם רמות אשלגן בנסיוב הנמוכות מ- 6 מילימול לליטר מגיבים היטב למְשַתני-לולאה ודיאטה דלת-אשלגן. חולים עם רמות אשלגן בין 6 ל- 6.5 מילימול לליטר הנחשבת למסוכנת יכולים להיות מטופלים בעזרת Kayexalate, או במתן פומי או על ידי חוקן רקטאלי במינון של 15 עד 30 גרם מדי 6 שעות יחד עם סורביטול. עלייה מסוכנת של ממש של רמת אשלגן מעל רמת 6.5 מילימול לליטר בעיקר בנוכחות שינויים בא.ק.ג. מטופלת בשילוב של מתן תוך-ורידי של קלציום-גלוקונאט (במצבים דחופים) ועירוי של גלוקוזה עם או ללא ביקרבונאט. טיפול זה מחזיר את האשלגן לתוך התאים, עד שעודף האשלגן יפונה מהגוף. בחולים עם כשל כלייתי, דיאליזה עשויה להיות הפעולה הנדרשת.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע