סטפילוקוקוס-עמיד-למתיצילין (MRSA): על הפיכתו מ-"חיידק של בתי-חולים" ל-"חיידק של הקהילה"

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בשנת 1961 נולד לעולם חיידק Staph. aureus מזן חדש: זה המגלה עמידות לתרופה אנטיביוטית ממשפחת הפניצילין, methicillin.

אכן, משנה זו אנו מתחילים לצפות במאמרים הדנים ב-MRSA או methicillin-resistant staphylococcus aureus , וכמקובל לגבי מפגע בריאותי משמעותי שעדיין לא נמצא לו פתרון, החל מאמצע שנות ה-90 החל גואה גל הפרסומים בנושא זה, שהגיע כיום עד למעלה מ-6,000, אך הבעיה נותרה בעינה.

למעלה מארבעה עשורים חלפו מאז זוהה MRSA כפתוגן עמיד לתרופה הנפוץ בחלקי עולם רבים. ב-2007 הופיע מאמר מכונן ב-JAMA, בו נבחן היקף התופעה ב-9 קהילות ברחבי ארה"ב בשנת 2005.

הנתון המרשים והמדאיג ביותר שנבע ממחקר זה היה שלראשונה בניגוד למה שהיה מקובל בעבר, 58.4% מהמקרים של MRSA התרחשו בקהילה (community), לעומת 26.6% מהמקרים שהופיעו במהלך אשפוז בבתי-חולים. כלומר חיידק הסטפילוקוקוס שרכש עמידות למתיצילין, ובהתאם ההתמודדות איתו קשה יותר עד כדי גרימת מקרי מוות רבים, כבר לא יכול היה להיחשב כמפגע שמקורו באופן גורף במהלך אשפוז בבית חולים, אלא מדובר בזן של חיידק עמיד שפרץ גבולות, והוא כעת נחלת הקהילה שמחוץ לבית החולים. אכן, התרבות הדיווחים על זיהוי MRSA במעונות-יום לקשישים, בתי-ספר, פנימיות ואף בקבוצות ספורטיביות, ובעיקר מקרי מוות הולכים מתרבים מהדבקות MRSA בקרב ילדים בריאים בעבר ואנשים צעירים, הציתו את החשש שמא אנו ניצבים בפני מתקפה של "חיידק-על" (superbug).

Staph. Aureus (להלן Staph) הוא אחד הפתוגנים האנושיים שעברו הסתגלות מרבית לגידול באדם. אך יכולת חיידק זה לפתח עמידות לאנטיביוטיקה, הפכה אותו מסוכן עוד יותר. בעידן שלפני האנטיביוטיקה, היו אכן הדבקות עם Staph כרוכות בתמותה גבוהה, וכאשר נכנס הפניצילין לשימוש ב-1940, יתרונו היה ביכולת לנטרל הדבקות של חיידק זה בזרם הדם. אך כבר בשנת 1942 התגלו הזנים הראשונים של Staph עמיד לפניצילין, ובשנת 1960 רוב זני Staph זה היו עמידים לפניצילין.

מעט אחרי שהחלו משתמשים בשנת 1959 בנגזרת חצי-סינטתית של פניצילין הידועה כמתיצילין, כבר הופיעה ב-1961 עמידות לאנטיביוטיקה האחרונה, כאשר ב-1963 נרשמה ההתפרצות הראשונה של MRSA בבית חולים דווקא באירופה, ולאחר מכן בהודו ובאוסטרליה.

בשנת 1968 התגלו מקרים ראשונים של התפרצות MRSA בבתי-חולים בארה"ב, עד כי בשנת 1982 4% מכלל הדבקות  Staph  בארה"ב התגלו כ-MRSA. בבתי-חולים גדולים בארה"ב שיעורי MRSA עלו עד כדי 50% בסוף שנות ה-90, כאשר ביחידות טיפול-נמרץ, בשנת 2003 נסק MRSA עד כדי 60% מכלל הדבקות Staph .     

ראויה לציון העובדה ש-MRSA התפשט במרוצת השנים באופן של התפצלות למספר שבטים (clones) של החיידק. כיום, מוּכּרים 5 שבטים עיקריים של MRSA , האחראים לכ-70% מכלל המקרים שהתגלו בבתי-חולים בארה"ב, דרום אמריקה ואירופה.

הסיבה העיקרית להופעה ממודרת זו של החיידק העמיד למתיצילין, נובעת בעיקר מכך שהמקורות הראשונים של הדבקויות ב- MRSA הם אשפוז קודם בבית-חולים, שימוש לא מושכל באנטיביוטיקה, התגוררות במוסדות טיפוליים לטווח ארוך, וכן טיפול כרוני בהימודיאליזה. שימוש הולך וגדל ב-vancomycin לטפל ב-MRSA, הביא להופעת זנים עמידים לאנטיביוטיקה האחרונה (VRSA) לראשונה ביפאן בשנת 1996, ושנה לאחר מכן בארה"ב. יחד עם זאת, התפרצויות של VRSA הן עדיין מקומיות ומבודדות, ולא התפשטו באופן נרחב במוסדות רפואיים.

בתחילת שנות ה-80, החלו דיווחים על מספר מקרים של הופעת MRSA בקהילה (community onset MRSA או CA-MRSA) בעיקר בצפון המערב התיכון בארה"ב, אך כיוון שרבים מהמקרים האלה התגלו בנרקומנים וצורכי סמים בהזרקה לווריד, או בפרטים עם מחלות חמורות שונות, התעוררה סברה שייתכן ש-MRSA נרכשת או מועברת על ידי אנשי צוותים רפואיים הנמצאים מטבע הדברים במגע טיפולי מתמשך עם מטופלים או חולים כרוניים אלה, במסגרת של מרפאות ומוסדות שיקום.

אלא שבשנות ה-90 הידבקויות חמורות של MRSA נרשמו במטופלים שלא היה להם מגע קודם עם מערכת הבריאות, מה שסימן תחילתן של התפרצויות MRSA שמקורן בקהילה (CA-MRSA). בשנת 1999 אף נרשמו 4 מקרי מוות של ילדים עם  CA-MRSA במינסוטה וצפון דקוטה.

מאז התרבו המקרים של CA-MRSA בעיקר בקרב ילדים, והחלו מתרבים המקרים בבתי-סוהר, בקרב נבחרות ספורט מקצועי, ספורטאים בבתי-ספר תיכוניים, מרכזי-יום, תינוקות רכים, אנשי צבא וכאלה המתקשטים בקעקועים.

מהם ההבדלים בין CA-MRSA לבין MRSA הנרכשת כתוצאה מטיפול רפואי בבתי חולים או על ידי אנשי רפואה ממסגרות טיפוליות אחרות , HA-MRSA או Health care-acquired MRSA? מתברר ששתי צורות MRSA אלה, נושאות צורות שונות של קומפלקס גנים הידוע כ-SCC mec או Staphylococcal chromosome cassette mec, המכיל את הגן mecA המשרה עמידוּת למתיצילין.

זני HA-MRSA נושאים סוגים I, II ו-III של SCC mec והם נוטים לגלות עמידות לסוגי אנטיביוטיקה שונים, והם גורמים להדבקות בדם בדרך כלל כתוצאה מניתוחים, וכן הם גורמים לדלקת ריאות במטופלים בעת שהותם בבתי-חולים. לעומתם, זני CA-MRSA נושאים סוגיםIV  ו-V של SCC mec, וגורמים בדרך כלל להידבקויות בעור וברקמות רכות בקהילה. הצורות השכיחות ביותר של CA-MRSA מתבטאות בפורונקלים, כיבים (abscesses) שטחיים, והתנפחויות תת-עוריות (boils) המיוחסות לעתים בשגגה לעקיצות. בדומה ל-HA-MRSA גם CA-MRSA מתפשטת באופן שבטי (clonally) והשבט USA 300 הוא הזן העיקרי המתפשט בארה"ב.

למרות שה-CA-MRSA עמיד למתיצילין ולסוגי אנטיביוטיקה אחרים ממשפחת ה-β-lactam, כגון פניצילין, צֶפַאלסְפּרינים ו-carbapenem, חיידקי ה-CA-MRSA לעתים קרובות נותרים רגישים לסוגי אנטיביוטיקה רבים אחרים כולל טטרציקלינים ו-trimethoprim-sulfamethoxazole. כמו כן יש שוני בעמידות של CA-MRSA לטיפול במאקרולידים, clindamycin ו-fluoroquinolones באזורים גיאוגרפיים שונים. בנוסף להידבקויות בעור עם CA-MRSA, תוארו גם מקרים חמורים  של necrotizing pneumonia (דלקת ריאות עם הצטברות כיסי מוגלה בריאות) וכן necrotizing fasciitis (דלקת כיבית תת-עורית קשה אף זכתה לכינוי flesh-eating bacteria). מקרים רבים של דלקת ריאות מכייבת, כמו גם דלקות של רקמות רכות החמירו עד כדי הלם-סֶפּטי עד כדי מוות.

רוב זני CA-MRSA נושאים את הגן Panton-Valentine leukocidin, המשחק תפקיד בהידבקויות החמורות יותר, בעיקר בדלקת ריאות קשה. זניCA-MRSA   קשורים גם בייצור של רעלנים (טוקסינים) אחרים כגון A, B, C ו-H האופייניים לחיידק סטפילוקוקוס, שעלולים לגרום להלם טוקסי.

הבעיה ההולכת ומתבררת היא שזני CA-MRSA חודרים יותר ויותר לתוך מסגרות האשפוז ושירותי הבריאות, והם הופכים בהדרגה ליותר עמידים לתרופות. באזורים עירוניים גדולים בארה"ב זני CA-MRSA מהווים כ-80% מכלל ההדבקות ב-Staph aureus המתגלים ביחידות לטיפול נמרץ.

מהי נפיצותם של זני MRSA? סקר אוכלוסין נרחב שנערך בארה"ב בשנים 2001-2, ששכיחות מציאותו של חיידקStaph  בתוך אפם של אמריקנים מן השורה היא 31.6% , ואילו שכיחות MRSA ברירית אפם נקבעה כ-0.84%. כלומר, ישנם כ-2.3 מיליון אמריקנים הנושאים MRSA באפם, כאשר עיקר הנשאים הן נשים, אלה מעל גיל 65 שנה, חולי סוכרת, או אלה שהיו בטיפול רואי ממושך במהלך השנה הקודמת. למרות שהיחס בין נשאוּת MRSA לבין הידבקות בו אינה ברורה לחלוטין, אין ספק שגורמים נוספים של הפונדקאי קובעים מתי תתפרץ בנשא מחלה בגין MRSA, כגון מערכת החיסון ומדדים פיזיולוגיים אחרים כגון היות הנשא חולה סוכרת, היותו נתון בדיאליזה לזמן ארוך, שימוש תוך ורידי של סמים, אלרגיות , שחמת הכבד, השתלת כבד, נשאוּת HIV וכאמור אשפוז.בבית חולים. גם התעסקות בסוגי ספורט העלולים לגרום לשחיקה ופציעת עור עלולה להגביר את הסיכון ל-MRSA.

הדבקות ב-MRSA מאריכות את פרקי האשפוז בבתי-חולים ב-10 ימים בממוצע(!!), והן מגדילות את שיעור התמותה פי-2.5 (!!), על פי מחקר שהתפרסם במרס 2007 ב-Infection Control Hospital Epidmiology.

מדי שנה מתאשפזים בארה"ב כ-292,000 אמריקנים בגין אבחון של הדבקת Staph, ובשנת 2005 כ-94,000  מהם אובחנו עם הדבקה חודרנית וחמורה של MRSA, מתוכם נפטרו 19,000 (!!). מתוך המקרים האמורים, 86% נדבקו ב-MRSA בבתי חולים או מוסדות טיפוליים אחרים, ו-14% נדבקו בקהילה. העלות השנתית של טיפול ב-MRSA בבתי חולים בארה"ב מוערכת בין 3.2 ל-4.2 מיליארד דולר.

העברה ופיקוח על הדבקות  ב-MRSA: במוסדות רפואיים, MRSA מועבר ממטופל אחד למשנהו על ידי ידיהם של המטפלים, רופאים ואחיות. MRSA יכול לשרוד על משטחים שונים מספר ימים עד שבועות, וכך ציוד רפואי המזוהם ב-MRSA משחק תפקיד נכבד בהדבקות הדדיות.

חמשת הגורמים העיקריים המסייעים להדבקות  MRSA בקהילה הם: תנאי מגורים צפופים, מגע תכוף של עור בעור, פגיעות בעור, שימוש של פריטים אישיים כמגבות וסכיני גילוח מזוהמים, תנאי היגיינה ירודים.

הקפדה על שטיפת ידיים עם דטרגנט, סבון, או חומר אנטיספטי כלשהו כגון תמיסת כלורהקסידין, בין טיפול בחולה אחד לשכנו, חיונית ביותר.

מומלץ לדגום משטחים, מכשירים רפואיים, וחלוקים בבתי-חולים באפן סדיר בתרביות לזיהוי MRSA, והקפדה על שימוש בכפפות חד-פעמיות במגע עם מטופלים, מובנת מאליה.

המרכז הרפואי רב המוניטין Mayo Clinic במינסוטה, הפעיל ביולי 2004 תוכנית לפיקוח מוגבר על זיהום MRSA בתחומי המוסד. בנוסף לבידודם מחולים אחרים של מאושפזים המוכרים כנשאים של MRSA, וסימון תיקיהם הרפואיים עם "דגלון" (flag) אלקטרוני, באופן שמייד עם אשפוזם הם מזוהים, אנשי הסגל הרפואי מנטרים שם מטופלים עם סיכון גבוה יותר ללקות ב-MRSA כמו חולי סוכרת או מטופלים בדיאליזה, ומבודדים אותם עד לקבלת תוצאות שליליות של תרביות בקטריולוגיות שלהם.

שלוש שנים לאחר הכנסת שגרה זו, שיעור הדבקות MRSA ב-Mayo ירד מ-42% ל-29%. במספר מדינות בסקנדינביה שיעורי ההידבקות ב-MRSA ירדו עד כדי פחות מ-2%, בעקבות תוכניות פיקוח מחמירות והקפדה על סניטציה אישית וסביבתית. רופאים עשויים לסייע במניעת התפשטות CA-MRSA בקהילה בהקפדת יתר על שימוש בכפפות והיגיינה של כפות ידיים בעת טיפול בנגעי עור, ועידוד או חינוך מטופליהם למניעת שימוש משותף בפריטים אישיים רבים. חבישה של פצעים פתוחים, ומניעת חזרתם של ספורטאים לפעילות בסוגי ספורט עם מגע גופני וחיכוך עור מובהק כגון היאבקות, עד לריפוי מושלם של פצעי עור.

אפשרויות טיפוליות  ב-MRSA: מאז אישורו המקורי לשימוש ב-1958, vancomycin הפך לטיפול השגרתי ב-MRSA בשנות ה-60. יתרונותיו כוללים את הפרופיל הבטיחותי הגבוה, הניסיון הארוך שהצטבר בשימוש בו, והטיפול היחסית בלתי תכוף בתרופה אנטיביוטית זו.

חסרונות ואנקומיצין בהיותו ניתן בעירוי ורידי, והצורך לנטר את רמתו בדם בחולים קריטיים ובאלה עם תפקוד כלייתי בעייתי. בנוסף, מולקולת ואנקומיצין גדולה, מה שמגביל את חודרנותו לרקמות. על אלה מעיבה בנוסף כמובן התפתחות העמידות של Staph לואנקומיצין. כללית, אנטיביוטיקה אחרונה זו נותרה טיפול תקני ב-MRSA, אם כי ה-FDA אישר לאחרונה מספר חלופות כגון linezolid שהוא oxazolidinone סינטתי, tygecycline שהוא נגזר של  minocyclineו-daptomycin שהוא lipopeptide ציקלי.

צריך להימנע משימוש ב-daptomycin במקרים של דלקת ריאות הקשורה ל-MRSA, כיוון שתרופה זו מנוטרלת על ידי החומר הרירי (surfactant) שבריאות. חומרים אחרים הנראים מבטיחים הם dalbavancin, שהוא ליפוגליקופפטיד סינטתי למחצה, שאפשר לתת אחת לשבוע, ו-ceftobiprole שהוא צפאלוספורין מבטיח מאוד שנמצא בסוף שלב III  של ניסויים קליניים של Johnson & Johnson.

בהדבקות MRSA חמורות של רקמות רכות, מומלץ על טיפול אנטיביוטי בעירוי כפי שפורט למעלה, ובמקרים פחות חמורים מתן פומי של אנטיביוטיקה מקובל במרפאות-חוץ. כטיפול פומי ראשוני ניתן לבחור ב-trimethoprim-sulfamethoxazole. חלופות נוספות כוללות minocycline, וכן clidamycin או אנטיביוטיקה מאקרולידית.

לסיכום, MRSA היא בעיה הולכת וגדלה לבריאות הציבור. בתחילה, החשש היה מפני הסתננות של החיידק HA-MRSA שמקורו בבתי חולים אל הקהילה, ואילו בשנים האחרונות זנים של CA-MRSA  השונים גנטית מהקודם, מתפשטים במהירות בקהילה וגורמים להדבקות רבות, מנגעי עור קלים עד להדבקות מסכנות חיים. באופן אירוני, דווקא הזנים "הקהילתיים" של MRSA חדרו למתחם בתי החולים וגורמים שם לבעיית הדבקויות מציקה. קשה להאמין שניתן להדביר לחלוטין את MRSA לשני סוגיה, אך אין ספק שהגברת המודעוּת להתפשטות חיידקי Staph אלה, הן בקרב עובדי מערכת הבריאות, כמו גם באוכלוסייה כולה, בעיקר בשמירה על נהלים ותרבות היגיינה משופרת, יסייעו לצמצום הבעיה. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע