פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
איך שהזמן חולף. כבר עברו 36 שנה מאז התבשרנו לראשונה על Simvastatin שהיה הבכור בסדרה של 6 סטטינים שסונתזו בהמשך והפכו לבשורה הגדולה בתחום הרפואה הקרדיו-וסקולרית, במניעה ראשונית של אירועים מסכני חיים, ועוד יותר מכך במניעה שניונית של אירועים נישנים באלה שכבר חוו אירוע כזה.
בארה"ב למעלה מ-126 מיליון מבוגרים אובחנו עם מחלה קרדיו-וסקולרית (להלן CVD) (Tsao וחב' ב-Circulation משנת 2022).
הפחתת התחלואה והתמותה הקשורות ל-CVD היא צו של בריאות הציבור.
בהתאם, משאבים ומאמצים מחקריים כבירים הושקעו כדי לקבוע לא רק כיצד לטפל ביעילות במחלת עורקים כליליים תסמינית או בשבץ מוחי, אלא גם למנוע מראש מחלת CVD.
למרות שרמות מוגברות של כולסטרול-LDL נכרכות בשיעורים גבוהים יותר של CVD (Dai וחב' ב-European Heart Journal & Quality Care & Clinical Outcomes משנת 2022), יש עדיין אי-ודאות באשר ליחס בין התועלת נטו לבין הסיכון הנלקח בעצם השימוש בסטאטינים להפחתת רמת LDL באנשים ללא CVD , (כלומר בגישה של מניעה ראשונית). זאת בניגוד לתפקיד המוסכם על הכול והיתרון בהפחתת LDL באנשים עם CVD ידוע (גישה של מניעה שניונית).
כוח המשימה האמריקני למניעת מחלות (להלן USPSTF) פרסם בשנת 2016 המלצות על שימוש בסטטינים למניעה ראשונית של CVD קליני (Bibbins-Domingo וחב' ב-JAMA משנת 2016).
בשנת 2017 פרסמו Redberg ו-Katz ב-JAMA Internal Medicine מאמר מערכת ביקורתי על המלצות USPSTF משנת 2016, תחת הכותרת: "סטטינים במינון מתון למניעה ראשונית: הוויכוח אמנם לוהט, אך הנתונים עדיין לוקים בחסר".
מעניין לבדוק מהי ההתייחסות חוקרים בכירים בתחום הקרדיולוגי להמלצות המעודכנות של ה-USPSTF שהתפרסמו בראשית 2022, ונראה למראית עין שהמלצות גוף רציני זה משנת 2022 אינן שונות בהרבה מהמלצותיו בשנת 2016. לבני 40-75 שנה ללא CVD קליני, ואשר רמת LDL בדמם נמוכה מ-190 מיליגרם/ליטר, ללא מפגע של היפר-כוסטרולמיה משפחתית ידועה, ה-USPSTF מספק 3 המלצות. ראשית, גוף זה קובע בביטחון מתון שאנשים עם סיכון מוערך של 10% ויותר מכך, ללקות באירוע CVD המבוסס על נוסחאות ממוצעות של איגוד הלב האמריקני (AHA) והקולג' האמריקני לקרדיולוגיה (ACC) וכן שאנשים אלה הם בעלי לפחות גורם סיכון אחד (כגון רמת LDL מעל 130 מיליגרם/ליטר, או HDL הנמוך מ-40 מיליגרם/ליטר), או סוכרת, יתר-לחץ-דם, ו/או עישון, כל אלה עשויים להפיק תועלת מתונה (דרגת המלצה B) מהתחלת טיפול עם סטטין במינון מתון (שעשוי להפחית רמת LDL ב-30-40% בממוצע).
שנית, כוח המשימה מסיק בביטחון מתון שאלה עם הערכת סיכון של 7.5-10.0% לחוות אירוע CVD במהלך 10 השנים הקרובות, והם גם בעלי גורם סיכון 1 לאירוע המדובר, יכולים להפיק תועלת קטנה נטו (דרגת המלצהC ) מהתחלת טיפול עם סטטין במינון מתון, וכאן מומלץ לקלינאים לשתף את המטופלים בתהליך ההחלטה של הטיפול.
שלישית, כוח המשימה קובע שאין מספיק נתונים להערכה מלאה של הנזקים והיתרונות בהתחלת טיפול עם סטטינים במבוגרים מעל גיל 76 שנה, בלי קשר להערכה על סיכונם ללקות באירוע CVD במהלך 10 השנים הבאות.
הסקירה הסיסטמתית המלווה את המלצות USPSTF משנת 2022, בחנה ממצאים של 22 ניסויים קליניים אקראיים, בהם השתתפו במקובץ 90,624 איש ואישה, שביצעו השוואה בין הטיפול בסטטין לבין פלצבו, במעקב שנמשך בממוצע 3 שנים.
סקירה סיסטמתית זו בחנה ממצאי-קצה (end points) ) של תמותה לכל סיבותיה, תמותה מ-CVD אוטם שריר לב קטלני או שאינו קטלני, ומקרי שבץ-מוחי קטלני או שאינו קטלני, בקרב אלה בתחום הגילים 52-66 שנה.
ממצאי סקירה זו הראו שסטטינים הניבו ירידה מעט קטנה יותר אך עדיין משמעותית סטטיסטית של 8% בתמותה מכל סיבה בהמלצות של 2022, לעומת ירידה של 14% בתמותה מכל סיבה שהופיעה בהמלצות של 2016. באשר לתמותה מסיבה של CVD, מסקנות ה-USPSTF משנת 2022 מראות ירידה של 9% לעומת ירידה של 18% במסקנות משנת 2016.
באשר לאוטם שריר הלב הטיפול בסטטינים הביא לירידה של 33% בהלצות 2022, לעומת ירידה של 66% בשנת 2016.
ומה באשר לאירועי שבץ-מוחי? גם כאן המלצות 2022 הצביעו על ירידה של 22% לעומת ירידה גדולה יותר של 29% בשנת 2016 (Chou וחב' ב-JAMA משנת 2022).
יש להתייחס להמלצות ה-USPSTF גם בהקשר של מטה-אנליזה של Ray וחב' משנת 2010 שהתפרסמה ב-Archives of Internal Medicine, שסקרה 11 ניסויים קליניים אקראיים ומבוקרים שכללו במקובץ 65,229 משתתפים אשר בחנו את השפעת סטטינים במניעה ראשונית של מוות מסיבה כלשהי. סקירה זו לא מצאה תועלת קלינית בשימוש של סטטינים להפחתת תמותה זו.
מטה-אנליזה שסקרה 12 ניסויים קליניים בהם שותפו 75,138 איש ואישה, מצאה שטיפול בסטטינים הפחית הממוצע ב-9% את הסיכון לתמותה מ-CVD אך הפחתה זו לא הייתה משמעותית סטטיסטית.
היעדר התועלת של צריכת סטטינים במניעה ראשונית של תמותה מ-CVD, שבא לביטוי בהמלצות USPSTF משנת 2022, והיעדר תועלת של טיפול זה בהקשר של מניעה ראשונית של תמותה מסיבה כלשהי, מציבים סימן שאלה באשר לאמינות המלצות USPSTF משנת 2022 שכן מצדדות בטטטינים כמפחיתים תמותה מסיבה כלשהי.
ואולי הסיבה לאותו סימן שאלה בדבר אמינות הממצאים, נובעת מכך ש- 19 ניסויים קליניים מתוך 22 ניסויים בנושא המדובר מומנו ונתמכו על חברות התרופות, מה שעלול היה להשפיע על תהליכי הרנדומיזציה בתכנון ניסויים אללה, שלא לדבר על השפעת החברות הממנות על התיאור המוגזם של יתרונות הסטטינים (Lundh וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2012 במאמר ביקורת נוקב תחת הכותרת: "Industry sponsorship and research outcome"., ואכן בעבר היו אינספור מקרים בהם חוקרים "ייפו" את תוצאות מחקריהם שמומנו על גופים מסחריים "בעלי עניין".
בניגוד להמלצותיו משנת 2016, ה-UPSTF אינו ממליץ יותר על נטילת סטטינים במינון נמוך במצבים מסוימים.
לא ידוע על ניסויים קליניים אקראיים ומבוקרים, שהישוו באופן ישיר השפעה של סטטינים במינונים שונים באשר לתוצאים הקליניים. אך קיימים דווקא נתונים ניסויים רבים המצביעים על עלייה בתופעות הלוואי ככל שמינון הסטטין עולה.
המלצות USPSTF אינן מדגישות יותר את "חוסר הוודאות באשר לניבוי של סיכון ל-CVD באופן אינדיבידואלי" בניגוד להמלצותיו משנת 2016 שהכירו ביתר שאת בעובדה שניבוי סיכון לבבי אינו מדע מדויק.
הגברת הדיוק של ניבוי הסיכון לנבדקים שונים, היא נושא מרכזי במניעה ראשונית.
מאכזב מאוד שהמלצות USPSTF משנת 2022, לא הקדישו יותר תשומת לב להבדלים המגדריים של תחלואת הלב, שהרי נשים הן בעלות סיכון נמוך יותר ל-CVD מאשר גברים, אך זאת רק עד גיל 75 שנה.
בנשים יש גם יותר תופעות לוואי לטיפול בסטטינים מאשר בגברים (Karalis וחב' ב-Journal of Clinical Lipidology משנת 2016). לפיכך, הפרופיל של תועלת-סיכון של טיפול בסטטינים פחות מועיל בנשים מאשר בגברים. נתון זה לא נידון למרבה התמיהה בהמלצות USPSTF משנת 2022).
רבות מנקודות התורפה וההתלבטויות ששמשו ביקורת על מסקנות USPSTF משנת 2016, נותרו בעינן עם פרסום ההמלצות של 2022.
הניסויים הקליינים עליהם הסתמכו המלצות אלה, היו בעלי קריטריונים הטרוגניים באשר לנבדקים שהם הכלילו בניסוייהם, ולכן היה מגוון רחב מדי של נכללים שטופלו קודם לכן תרופתית למניעה ראשונית, בחלקם אף אלה עם תסמינים מובהקים שלCVD (Sever וחב' ב-Lancet משנת 2003, ו-Asselbergs וחב' ב-Circulation משנת 2004), או כאלה עם מחלת עורקים כליליים ידועה, או עם טרשת של העורקים התרדמניים (קארוטידים) (Furberg וחב' ב-Circulation משנת 1994).
בנוסף, בידי ה-USPSTF לא היו נתונים של ניסויים רבים על תרפיה עם סטטינים. לדוגמא, נתונים של הניסוי החשוב Cholesterol Treatment Trialists’ של אוניברסיטת אוקספורד לא היו זמינים ל-USPSTF . ניסוי כזה כלל 24 ניסויים על סטטינים שהחלו כבר בשנת 1995.
השימוש ב-pooled cohort equation (להלן (PCE לצורך ריבוד (stratification) ) של אנשים שונים היא בעייתית.
ערכי הסף של 5%, 10%, 15% או 20% לגבי הסיכון העתידי ללקות באירוע CVD, נקבעים באופן שרירותי, זאת למרות ההמשכיות הליניארית של הסיכון (Mach וחב' ב-European Heart Journal משנת 2020), ואין לה השפעות סף. בנוסף, ה-PCE עצמו הוא כלי לא מושלם להערכת הבסיס של 10 שנות סיכון עתידי.
ה-PCE נקבע ותוקף במחקרים שגייסו בעיקר גברים לבנים בין השנים 1968-1990. לפיכך, ה-PCE אינו משקף את הירידות העדכניות יותר בשיעורי CVD, שנבעו משיפורים בכלל האוכלוסייה באורח חיים בריא יותר, כגון ירידה בולטת בעישון, דיאטה בריאה יותר, פעילות גופנית סדירה ופיקוח הדוק יותר על לחץ הדם (Ridker ו-Cook ב-Circulation משנת 2016).
במחקר רב-אתני פרוספקטיבי בשנים 2000-2002 שכלל 4,227 משתתפים, ה-PCE נתן הערכת-יתר של אירועי CVD של 86% בגברים ושל 67% בנשים (DeFilippis וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2015).
כאשר בחנו PCE בין השנים 1971-2014 ב-6 מדגמים שכללו במקובץ 26,689 משתתפים, נמצא שמדד זה הביא להערכת-יתר של 20% בממוצע של הסיכון ל-CVD במהלך 10 השנים הבאות, מה שהיה עלול להוריד 11.7 מיליון מבוגרים עם סיכון אמיתי של יותר מ-10% במהלך 10 השנים הבאות, למצג של פחות מ-10% (על פי Yadlowsky באותו כתב עת משנת 2018).
ה-USPSTF הגיע למסקנה על בסיס של 19 ניסויים קליניים אקראיים ומבוקרים, ו-3 ניסויים תצפיתיים, שאין לסטטינים תופעות לוואי משמעותיות, במושגים של כאבי שרירים, גרימת סוכרת, עלייה באנזימי כבד, עלייה במקרי סרטן, פגיעה כלייתית, פגיעה קוגניטיבית, או קטרקט.
למרות זאת, בשגרה הקלינית, אירועים של תופעות לוואי מדווחים באופן שכיח, תוך שימוש ארוך טווח עם סטטטינים במינונים היותר גבוהים. לדוגמה, על פי נתונים תצפיתיים, תסמיני שרירים הכרוכים בסטטיטינים משפיעים על 1 מכל 10 מטופלים (Thompson וחב' ב-Journal of the American College of Cardiology משנת 2016).
גם אם נטען שתסמיני שרירים הקשורים לטיפול סטטינים הם הם תוצאה של אפקטnocebo (שהוא מצב בו אנשים חולים או בריאים, מדווחים על תחושה רעה או החמרה במצבם הרפואי על אף שלמעשה אינם סובלים מבעיה כלשהי) (Gupta וחב' ב-Lancetמשנת 2017), המידה לפיה מטופלים מורידים את מינון הסטטין או מפסיקים לחלוטין את הטיפול עימו אינה מבוטלת בהחלט.
למרות שהאנליזה של USPSTF לא מצאה הגדלה משמעותית סטטיסטית בהתרחשות סוכרת, מטה-אנליזה קודמת של 13 ניסויים שכללו במקובץ 91,140 משתתפים, מצאה מקרה אחד נוסף של סוכרת לכל 155 מטופלי-סטטינים במשך 4 שנים, שניתן היה לייחסו לתכשיר זה (Sattar וחב' ב-Lancet משנת 2010).
יתרה מכך, מטופלים עם גורמי-סיכון אחרים לאי-סובלנות גליקמית, ומטופלים עם קדם-סוכרת ידועה, מצויים בסיכון מוגבר להתקדם למצב של סוכרת מלאה (Ridker וחב' ב-Lancet משנת 2012), או להחמרה בבקרה הגליקמית שלהם (Mansi וחב ב-JAMA Internal Medicine משנת 2021).
ההתייחסות לתופעות לוואי בטיפול עם סטטינים חשובה במיוחד, במקרה של תרופה המיועדת למניעה ראשונית, שהרי מדובר בתרופה הנרשמת לאנשים לכאורה בריאים החשים מצוין.
במקצוע הרפואה משולבים מדע ולא פחות מכך-אמנות.
כפי שמדגישים ה-USPSTF והגופים המובילים האחרים בתחום רפואת הלב (ACC/AHA ו- ,European Society of Cardiology/European/Atherosclerosis Society (Arnett וחב' ב-Journal of the American College of Cardiology משנת 2019), שההחלטה על התחלת טיפול בסטטינים חייבת להיות החלטה משותפת של רופא ומטופל, בה האחרון אמור לקבל את היתרונות או הנזקים הצפויים בסוג טיפול זה, שיכול להימשך עד שארית חיי המטופל. כפי שהדבר מקובל באשר לניבוי או הערכת סיכונים עתידיים בתחומים אחרים, קיים במרשתת גם סרגלון בו יכול המטופל להכניס מספר נתונים אישיים כגון גיל, מגדר, לחץ-דם, רמת כולסטרול LDL ועוד. ומיד מתקבל % הסיכון לקות ב-10 שנים הבאות באירוע CVD (על פי Mann וחב' ב-Patient Education & Counseling משנת 2010), אך סרגלון זה נותר בשימוש חלקי מאוד על ידי הציבור. כמו כן יש להדגיש את צורך של בני 76 שנה ומעלה להימנע מצריכת סטטינים למניעה ראשונית, או בצורך של אללה הצורכים בשגרה תרופות רבות אחרות לטיפול במפגעים אחרים בגלל הסיכון של אינטראציות בין תרופות אלה באופן המפחית מיעילותן.
בארה"ב, מוציאים אמריקאים מדי שנה 25 מיליארדי דולרים על סטטינים (Lin וחב' ב-JAMA Network Open משנת 2021).
השכיחות של מחלות כלי-דם ולב והתמותה מהם תלויה או נקבעת על ידי אינספור גורמים חברתיים ואורח חיים, המתווספים כמובן למרכיב הגנטי של כל אחד מאיתנו (Redmond וחב' ב- Journal of the American Heart Association משנת 2013, ו-Powell-Wiley וחב' ב-Circulation Research משנת 2022).
קשה להתעלם מצרות האופק של מנהיגי עולם הרפואה שהתייחסו ביראת כבוד בבחינת "כזה ראה וקדש" להפחתה של LDL על ידי סטטינים: זו אמנם מצוינת כשמדובר במניעה שניונית, אך יתרונותיה נראים מצומצמים יותר באשר למניעה ראשונית.
כמובן שאין לנו להלין על טייקוני הפרמצבטיקה, שהסטטינים הגדילו את הונם.
אך היינו מצפים מהממסד הרפואי שיטיף ביתר שאת ברמה הלאומית לבנות סביבת חיים בריאה יותר, המדרבנת לאכילה בריאה, לפעילות גופנית סדירה, שיש להן לבטח השפעות פליוטרופיות על סיכונים ביולוגיים ופסיכו-חברתיים ל-CVD , והם בכלל תורמים יותר לשיפור איכות החיים.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
30/10/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
