סטאטינים לא תמיד מסייעים לאלה עם רמות טריגליצרידים גבוהות.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הסיכון לטרשת של העורקים הכליליים
קשור בחוזקה עם רמות מוגברות של כולסטרול-LDL (Miller
וחב' ב-Circulation
משנת 2011). רמות מוגברות של טריגליצרידים גם כן כרוכות עם סיכון כלילי מוגבר, אך
עדיין ניטש ויכוח האם טריגליצרידים כשלעצמם הם אתרוגנים משרי טרשת או שמא הם
משקפים סמן של מפגעים קרדיו-מטבוליים כולל רמות נמוכות של כולסטרול-HDL, סוכרת והשמנת יתר (Boullart וחב' ב-Biochim Biopys Acta משנת 2012, Sarwar וחב' ב-Lancet משנת 2010, Thomsen וחב' ב-Clin Chem משנת 2014 ו-Talmud וחב' ב-Arterioscl Thromb Vasc Biol משנת 2002(.
שאלה קלינית חשובה היא האם מטופלים עם רמת סיכון אתרוגני גבוהה, המטופלים
בסטאטינים, זקוקים לטיפול ספציפי נוסף, כגון טיפול להפחתת רמה מוגברת של
טריגליצרידים. בשנת 2019 התפרסם ב-Mayo Clinic
Proceedings מחקרם של Toth וחב' שניסו לענות על שאלה
זו.

מטופלים על ידי סטאטינים מ-1 בינואר
עד 31 בדצמבר שנת 2011, עם נתונים של בדיקות מעבדה בתקופה של 6 חודשים לפחות לפני
תחילת הניסוי, נכללו בניסוי. המטופלים היו בני 45 שנה ומעלה. עם סוכרת ו/או עם
טרשת עורקים, הוכנסו לניסוי אם רמת טריגליצרידים בדמם הייתה מעל 150
מיליגרם/דציליטר, ואלה הושוו למטופלים שנכללו בניסוי עם רמת טריגליצרידים בנסיוב
שהייתה בראשיתו נמוכה מ-150 מיליגרם/דציליטר, עם רמת HDL-כולסטרול הגבוהה מ-40
מיליגרם/דציליטר.

תוצאות הניסוי היו כדלקמן:

המדגם של בעלי רמת טריגליצרידים גבוהה ושל אלה עם
רמת גליצרידים תקינה כלל 23,181 איש ואישה ביחס של 1:1, בגיל ממוצע של 62.4 שנה,
כאשר תקופת המעקב הממוצעת נמשכה 42 חודש, והרוב המכריע של המשתתפים בניסוי
(19,478) המהווים 84% היו סוכרתיים בשתי הקבוצות.
בקרב משתתפי הניסוי, 6,915 איש ואישה (המהווים 29.2% מהמדגם) סבלו ממחלה טרשתית
קרדיו-וסקולרית, לפי הפירוט הבא: בקבוצת הטריגליצרידים המוגברת הסיכון לשילוב של
אירועים קרדיו-וסקולריים היה גדול ב-26% בהשוואה לקבוצת הטריגליצרידים התקינה (עם
משמעות סטטיסטית גבוהה שלp<0.001), הסיכון להתקף-לב לא קטלני היה מוגבר ב-32%
(עם משמעות סטטיסטית של 0.001p<), הסיכון לשבץ-מוחי לא קטלני היה מוגבר
ב-14% (עם p=0.004),
והצורך לבצע הליך חודרני כגון צנתור ותומכן היה מוגבר ב-46% (עם 0.001p<).

המחקר של Toth וחב'
כלל נתונים על ההשפעה הפוגענית של רמת טריגליצרידים מוגברת שנכללה במאגר הנתונים הקליניים
של Optum
שכיסה כ-80 מיליון תיקים רפואיים. כאמור למעלה, בין כל שפע הנתונים הענק הזה,
אותרו 23,181 מטופלים עם רמת טריגליצרידים הגבוהה מ-150 מיליגרם/דציליטר, שהיו
נוטלים בקביעות סטאטינים בשל דיסליפידמיה.
מספר דומה של נוטלי סטאטינים אך עם רמת טריגליצרידים תקינה שימש כביקורת. שתי
הקבוצות היו מטופלות בסטאטינים לפחות למשך תקופה של 6 חודשים, הממצא העיקרי של Toth וחב'
הוא שלמרות הטיפול בסטאטינים נרשמה עלייה של 26% באירועים קרדיו-וסקולריים
עיקריים, במטופלים עם רמת טריגליצרידים מוגברת למרות הטיפול בסטאטינים. סיכון
מוגבר נותר שריר וקיים גם לאחר התאמה עם רמות LDL,
האחראי כידוע למרכיבים עתירי-טריגליצרידים בחלקיק האתרוגני apolipoprotein B.
הממצא המשמעותי הנוסף היה שלמרות הטיפול בסטאטינים באלה עם רמת טריגליצרידים
גבוהה, היו מטופלים אלה בסיכון מוגבר בהרבה לביצוע פרוצדורה להרחבת עורקים סתומים,
וכן בסיכון מוגבר בצורך להתאשפז, ובערכים מוגברים של התקף-לב. 

יש מצבור ראיות הולך וגדל שטריגליצרידים הם גורם
סיכון בלתי תלוי למחלה קרדיו-וסקולרית.
לפני שנים אחדות הדגימו Miller וחב' ב-Journal of the American College of Cardiology משנת 2008, התרחשות של אירועים קטלניים
ולא-קטלניים בקרב מטופלים עם רמות טריגליצרידים גבוהות הנוטלים סטאטינים שסבלו
קודם לטיפול האמור מתסמונת כלילית חדה.
מדוע סיכונים אלה מתמידים למרות טיפול בסטאטינים למניעת דיסליפידמיה? מספר הסברים
אפשריים לכך:
א) רמות מוגברות של טריגליצרידים נכרכות לעתים קרובות עם סיכונים קרדיו-מטבוליים
הכוללים תסמונת מטבולית, ודיסגליקמיה. סביר שרמות מוגברות של טריגליצרידים עלולות
לייצר סיכון של שפעול תהליכי דלקת, בעיקר ברקמה טרשתית.
ב) רמת טריגליצרידים מוגברת מעודדת את היצירה של חלקיקי LDL
קטנים ודחוסים יותר ושל ליפופרוטאינים המכילים apoB
המאוד אתרוגני (Toth
ב-Circulation Research משנת 2014, ו-Rosenson
וחב' באותו כתב עת מאותה שנה).
שני המחקרים האחרונים מציעים שליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים משנים את הרובד
הטרשתי באופן שהם גורמים לאי-יציבות של רובד זה, נטייה שלו להתנתק מדופן העורק
והתקדמות בתהליך של תסחיף (תמונה למטה):  

פעילות של סטאטינים במטופלים עם
תסמונת כלילית חדה:
LDL-ליפופרוטאין
בעל צפיפות נמוכה; LP-PLA2– האנזים פוספוליפאז התלוי בליפופרוטאינים; M-CFF-גורם
המעודד מושבת מונוציטים; MCP-1-שהוא monocyte chemoattractant protein-1; ליפופרוטאין בעל צפיפות מאוד נמוכה-VLDL;
פרוסטציקלין- PGI2;
מעכב של פלזמינוגן אקטיבטור-1 –PAI-1; הליפופרוטאין LDL
מחומצן – Ox-LDL;
ליפופרוטאין LDL
שעבר שינוי מינימלי –MM-LDL.    

הניסוי העדכני בשם REDUCE IT
בחן האם טיפול עם שמן דגים בשילוב עם סטאטינים עשוי להפחית את הסיכון
הקרדיו-וסקולרי.
תוצאת ניסוי זה מצאה יתרון גדול בהפחתת רמת טריגליצרידים תוך שהוא בחן 8,179 צורכי
סטאטינים, ש-90% מתוכם היו בעלי רמות טריגליצרידים גבוהות מ-150 מיליגרם/דציליטר
קודם לתחילת הטיפול בסטאטינים.
בניסוי REDUCE-IT
המשתתפים חולקו באקראי לשתי קבוצות: אלה שטופלו פעמיים ביום עם 2 גרם של התוסף icosapentethyl
משמן דגי-ים או פלצבו. באלה שטופלו במרכיב שמן הדגים נרשמה ירידה של 25% באירועים
לבביים וירידה של 20% בתמותה כללית, וירידה של 31% בהתקפי-לב קטלניים או לא
קטלניים (Bhatt
וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2019).
אנליזה של תת הקבוצות העלתה שהתועלת הגבוהה ביותר של טיפול בשמן דגים נרשמה באלה
עם ערכי טריגליצרידים גבוהים. 

המטבוליזם של טריגליצרידים מאוד מורכב, תוך שהוא
מורכב מטריגליצרידים המגיעים ישירות מהמזון ומגיעים לדם בתוך כילומיקרונים הנוצרים
על דופן המעי. לכילומיקרונים יש פוטנציאל אתרוגני נמוך בגלל גודלם ואי יכולתם
לחצות בקלות את שכבת האנדותל בדופן העורקים.
מקור שני של טריגליצרידים הוא היותם נכללים בחלקיקיVLDL
המשתתפים בטרנספורט של טריגליצרידים הנוצרים במטבוליזם של תאי הכבד, וצורה זו הרבה
יותר אתרוגנית (Ference
וחב' ב-JAMA
משנת 2019, ו-Navar
באותו כתב עת מאותה שנה).
במחקרם האלגנטי של Ference וחב', נבחנו מוטציות גנטיות באנזים lipoprotein lipase
(להלן LPL),
שהוא אנזים מפתח במטבוליזם של טריגליצרידים. מוטציות כאלו מפחיתות את פעילות האנזים
ומעלות את ריכוזי טריגליצרידים בפלזמה ואת הסיכון הקרדיו-וסקולרי.
בעלי מחקר זה הגיעו למסקנה שבכל הפחתה של 50 מיליגרם/דציליטר של טריגליצרידים,
נרשמה ירידה של 18% בסיכון למחלה קרדיו-וסקולרית. אך ניתוח מדוקדק של ממצאי מחקר REDUCE IT,
מצביע גם על מעורבות של apoB, שחשיבותו גדולה בסאגה הקרדיו-וסקולרית, ועל
כך שכדי להשיג ירידה של 10 מיליגרם/דציליטר ברמת aopB
בפלזמה, יש צורך בהפחתה של 70 מיליגרם/דציליטר ברמת טריגליצרידים. נתון זה עשוי
להסביר את חוסר העקביות בניסויים קליניים קודמים של טיפול בפיברטים (שהם כידוע תכשירים
המפחיתים את רמת טריגליצרידים) על התוצאים הקליניים. 

במלים אחרות, בנוכחות סטאטינים צריכה להיות ירידה
גדולה מאוד בטריגליצרידים כדי להשיג יעילות טיפולית. נראה שהניסוי המפורט כאן של Toth וחב'
מצביע על הצורך להתייחס גם לרמת טריגליצרידים, שכן טיפול יחידני בסטאטינים אין בו
להשפיע על רמת טריגליצרידים גבוהה, ובמקרים אלה כדאי אולי לשלב גם טיפול בפיברטים
או ב-eicosapentanoic acid.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.