פרופ' בן-עמי סלע ,מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב
אם נגזר עליכם להיות בחבורה ההולכת וגדלה של אלה עם מחלות קרדיו-וסקולאריות, או אם אתם מנסים להימנע מלהיכלל בחבורה זו, יש סיכוי טוב שאתם נוטלים סטאטין.
מאז הופעתם בשוק ב- 1987, מככבות תרופות אלה המסייעות להפחית את רמת הכולסטרול, והן לבטח מובילות כיום בראש רשימת התרופות לטיפול או למניעה של מחלות כלי דם.
כיום ניתן למצוא על המדפים שישה סטאטינים שונים, ואם למנות אותם על פי סדר הופעתם בשוק התרופות, הריהן: lovastatin הידועה כ- Mavacor, simvastatin הידועה כ- Zocor, pravastatin הידועה כ- Pravachol, fluvatatin הנמכרת כ- Lescol, atorvastatin הנמכרת כ- Lipitor ו- rosuvastatin הידועה כ- Crestor. במרס 2010, אמורה להיכנס לשימוש בשוק התרופה Pitavastatin שתימכר בשם המותג Livalo.
כולסטרול שכבר נטבעה בו התגית של אויב הציבור מספר 1, אינו באופן מוחלט הנבל שחינכו אותנו לתעב. גוף האדם מייצר כמויות לא זניחות של חומר שומני-שעוותי זה המשמש ייסוד לסינתזה של ויטמין D, של הורמונים כאסטרוגנים וטסטוסטרון, ושל חומצות מרה המסייעות לגוף לעכל מזון.
כולסטרול אף חיוני להעברת איתותים בתאי עצב ולתפקודו של המוח. אך כמות קטנה מהכולסטרול הנע בדמנו נכנסה לגוף כמוצר מוגמר המגיע מהמזון. למעשה, רוב הכולסטרול בדם מגיע למעשה מהכבד, הדואג לארוז כולסטרול בחלקיקים הידועים כליפופרוטאיניים.
הכבד משתמש באנזים הקרוי HMG-CoA reductase לייצר כולסטרול, שהוא אנזים המפתח והראשון בסדרה של מספר שלבים אנזימטיים עד לתוצר הסופי.
סטאטינים מעכבים את האנזים הזה, ומביאים לירידה ברמות כולסטרול-LDL "הרע". למרות שעל פי פעולתם כל הסטאטינים מוגדרים כמעכבי HMG-CoA reductase, כל אחד מהם עושה זאת בצורה מעט שונה. זו הסיבה לכך שהסטאטינים השונים הם בעלי יעילות שונה ביכולתם להפחית את רמת כולסטרול-LDL.
יעילות זו נקבעת על ידי המינון היומי של כל אחד מהסטאטינים ואחוז ההפחתה ברמת הכולסטרול "הרע". כך נמצא שנטילת Zocor במינונים יומיים של 5 מיליגרם עד 80 מיליגרם תוריד בממוצע את רמת ה- LDL ב- 26% עד 47%, בהתאמה; שימוש ב- Pravachol במינון יומי של 10 מיליגרם עד 80 מיליגרם יפחית רמת LDL בממוצע ב- 22% עד 37%, בהתאמה; Mevacor, שנהוג להשתמש בו במינון יומי של 10 עד 40 מיליגרם, מפחית את ה- LDL ב- 10 עד 40%; Lipitor שמשתמשים בו במינון של יומי של 10 עד 80 מיליגרם מוריד את רמת LDL ב- 39% עד 60%; Lescol, במינונים יומיים של 20 עד 80 מיליגרם מוריד LDL ב- 22 עד 35%; Crestor במינון של 5 עד מיליגרם ליום מפחית את ה- LDL ב- 45% עד 63%, בהתאמה. נראה לכאורה שכדי להשתוות לדרגת ההפחתה של LDL המושגת ממינון יומי של 20 מיליגרם של Lipitor, תצטרכו לצרוך 40 עד 80 מיליגרם של Zocor, אך רק 5 מיליגרם של Crestor.
בהשוואה לסטאטינים הקיימים קיימת סקרנות רבה לגבי הסטאטין החדש הנמצא בשימוש מאז שנת 2003 ביפאן שם התגלה ופותח על ידי חברת Nissan. סטאטין זה, pitavastatin שהמינון שלו נמוך בהרבה מזה המקובל לסטאטינים הנמצאים כיום בשימוש, והוא נע בין 1-4 מיליגרם ליום כאשר פוטנציאל ההפחתה של LDL בריכוזים אלה, הוא 32-43%.
אך גם אם הגדרנו את כולסטרול-LDL כ"רע", ובתור שכזה יש להשתדל להפחית ברמתו, כבר נוכחנו לדעת שהבנתנו את צפונות הגוף לא תמיד מוחלטת, ולבטח אין אנו יודעים מה רמתו האידיאלית של כולסטרול-LDL, בכל אדם ואדם, תוך התחשבות באין-ספור מדדים פיזיולוגיים אחרים שלו.
לכן גם אם התובנה שיש להשתדל כמעט בכל אחד מאיתנו להפחית את רמת ה-LDL, אנו מבקשים לדעת איך הפחתה זו תתורגם לבריאות משופרת. אם נתבונן על למעלה מ-20 שנות סטאטינים בעולם הרפואה, אין כלל ספק שבהשוואה לפלצבו סטאטינים הוכחו כמפחיתים את שיעור התקפי הלב, ואירועי השבץ המוחי, כמו גם את הצורך לעבור ניתוחי מעקפים או שתילת תומכנים (stents), והם בפירוש הפחיתו את שיעור מקרי המוות טרם עת ממחלות לב וכלי-דם.
מסתבר שחלק מהשפעות חיוביות אלה של הסטאטינים, נובע לא רק מהפחתת LDL, אלא גם מפעילות נוספת שלהם בהפחתת תהליכי דלקת בגוף התורמת אף היא לתהליכי טרשת עורקים. בנוסף, סטאטינים מייצבים את רבדי הטרשת על דופן כלי הדם, באופן המונע מהם התנתקות ויצירת תסחיפי חומר שומני, שהוא אחד התהליכים המסוכנים המביאים להתקף לב או לאירוע מוחי.
סטאטינים מונעים גם יצירת קרישי דם בתוך עורקים וורידים, הם משפרים את תפקוד תאי האנדותל בשכבה הפנימית של דופן כלי הדם, ויש אף ראיות חדשות שהם משפיעים לטובה על העצם, ועל עוד רקמות בגופנו.
גם אם השתמע לכאורה מהנתונים שהוצגו למעלה, לפיהם יש סטאטינים יותר פעילים מאחרים, בכך שהם מסוגלים להפחית רמת LDL ביעילות רבה יותר במינון נמוך יחסית, אין אפשרות להצביע על "הסטאטין הטוב מכולם", במניעת התקפי-לב או אירועים קרדיו-וסקולאריים אחרים. אם נחזור לראובן ושמעון, מסתבר שכל אחד משניהם צורך סטאטין אחר במינון שונה, באופן שעושה לכל אחד מהם את השירות הטוב ביותר.
הנחיות להפחתת רמות כולסטרול של גופים רפואיים מקצועיים בתחום רפואת הלב, מתייחסות באופן שווה לסטאטינים השונים. מחקר שהתפרסם באוקוטבר 2009 ב-Circulation, המתבסס על נתונים של המרכז הרפואי Veterans Administration בבוסטון, מצביע על כך שהמטופלים בסטאטינים בהם הפחתת כולסטרול הייתה היעילה ביותר, היו גם אלה שחוו פחות התקפי-לב, או נזקקו לפחות הליכים חודרניים לפתיחת כלי-דם בתקופת מעקב של 8 שנים, בלי שום קשר לסוג זה או אחר של סטאטין ששימש אותם בתקופת המעקב.
תופעות הלוואי של סטאטינים:
תרופות אלה אינם תרופות פלא במובן שנטילתם מבטיחה שעורקי הלב שלנו לעולם לא ייסתמו כתוצאה מטרשת, אלא שההסתברות לתהליכים אלה פוחתת. אם נסכם במטה-אנליזה עשרות מחקרים אפידמיולוגיים ברמה גבוהה שהתפרסמו מתחילת שנות ה-90, יסתבר שהפחתה ממוצעת של 40 מיליגרם לדציליטר ברמת LDL, מפחיתה את הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולאריים, או למוות מהם, ב-20%.
אך כאמור אין אלה תרופות פלא, גם במובן שאין להן תופעות לוואי. אם אמנם סטאטינים היו ללא תופעות לא רצויות אלה, היה הגיוני שכל מבוגר ייטול טבלית אחת מדי יום ללא כל חשש. אכן, אם ניקח בחשבון את כל ההשפעות הפיזיולוגיות של סטאטינים בגוף, מפליא הדבר שתרופות אלה כה נסבלות, באופן שרוב אלה שמשתמשים בסטאטינים אף לא חשים בכך.
נראה שהתלונה הנפוצה ביותר בקרב נוטלי סטאטינים נוגעת לכאבי שרירים, או אף בחולשת שרירים קלה, אם כי אלה מופיעים בממוצע ב-5% מהמשתמשים, כלומר באחד מכל 20 נוטלי סטאטינים. באחדים מהם כאבי שריר אלה מתפוגגים מעצמם כעבור זמן מה, ובאחרים הפחתת המינון תעלים את הכאבים.
יש גם כאלה המחליפים סטאטין אחד בחברו, וכך נגמלים מכאבי השרירים. יש מספר ניסויים קליניים המצביעים על כך שנטילת 800 עד 1,000 יחידות ויטמין D מדי יום, מביאה להפסקת כאבי השרירים בנוטלי סטאטינים.
תופעת לוואי מסוכנת אם כי נדירה ביותר של נטילת סטאטינים, ידועה כרבדומיוליזה (rhabdomyolysis), או הרס ניכר של רקמת שריר באופן העלול לפגוע בכליות אם אינו מזוהה ומטופל בזמן אמת.
ברבדומיוליזה מתרחש שחרור ניכר לדם, וממנו לכליות של החלבון מיוגלובין הנמצא בתאי שריר, ומעבר ניכר שלו בכליות בדרכו לשתן בהיותו חלבון קטן יחסית, עלול לגרום לנזק לפקעיות (glomeruli) הכליה, ובמצבים כאלה יש אף צורך לעתים בדיאליזה "לניקוי" הכליות.
מסתבר שתהליך אחרון זה מתרחש רק באחד מתוך 50,000 נוטלי סטאטינים, ובעיקר באנשים מבוגרים יותר הנוטלים מגוון תרופות אחרות העלולות להעלות את רמת הסטאטין בדם.
יש להימנע לחלוטין משתיית מיץ אשכוליות או אכילת אשכוליות בסמוך לנטילת סטאטינים, זאת כיוון שהחומר הפעיל באשכוליות שמקנה לפרי את טעמו המר מעכב את הפירוק של התרופה במערכת הציטוכרום בכבד ע"י עיכוב האנזים CYP3A4, מה שגורם לתרופה לעלות לרמות רעילות בגוף, ולתהליך רבדומיוליזיס. על פי הקרדיולוג Gerald Gau מ-Mayo Clinic, אם אתם אוכלים חצי אשכולית או שותים מיץ אשכוליות טבעי בבוקר, ונוטלים סטאטין בערב, לא תהא לכך כל השפעה לא רצויה.
בחלק מנוטלי סטאטינים, התרופה גורמת לעלייה בפעילות אנזימי הכבד, מה שמצביע לכאורה על פעילות יתר או מצוקה של הכבד. עלייה קלה בפעילות אנזימים אלה אינה צריכה להטריד, אך עלייה בולטת צריכה תשומת לב.
בניגוד לכאבי שרירים בנטילת סטאטין, עלייה בפעילות אנזימי כבד לא תורגש כלל, לכן יש היגיון בכך שנוטלי סטאטינים יעברו בדיקת דם לאחר 6 שבועות של שימוש בתרופה כדי לבחון את תפקודי הכבד.
כדאי לחזור על בדיקה פשוטה זו אחת ל-3 חודשים במהלך השנה הראשונה של נטילת סטאטינים. אם אתם מחליפים סטאטין אחד בחברו, או מעלים את מינון התרופה, כדאי לבדוק תפקודי כבד.
רבים מהנוטלים סטאטינים מתלבטים מהי השעה הטובה ביותר בה ייטלו את התרופה?
המנגנון המייצר כולסטרול בכבד פעיל יותר בשעות הלילה מאשר בשעות היום, ולכן מומלצת נטילת התרופה בערב עם הארוחה או לפני שאתם עולים על משכבכם לשנת הלילה, וכך יעוכב האנזים HMG-CoA reductase בהיותו פעיל ביותר.
נטילת הסטאטין בערב אף חשובה יותר כאשר משתמשים ב-Zocor, או ב-Mevacor, או ב-Lescol שהכבד נוטה לפרק במהירות רבה יחסית.
לעומת זאת לשלושת הסטאטינים האחרים Lipitor, Crestor ו-Pravachol משך החיים ארוך יותר בדם, כך שלגביהם פחות קריטי זמן נטילת התרופה במשך שעות היום.
יש נוטלי סטאטינים, והם במיעוט בולט, המפתחים בחילה, שלשולים או עצירות. לאלה מייעצים בדרך כלל ליטול את התרופה עם ארוחת הערב, באופן שיכול להפחית את תלונות בני המעיים.
יש תופעת לוואי שנויה במחלוקת והיא מתייחסת לאיבוד זיכרון בנטילת סטאטינים. אין אף מחקר קליני רציני שיכול היה למצוא קשר בין השניים, מה גם שעיקר התלונות התייחסו ל- simvastatin ול-atorvastatin, שהם סטאטינים ליפופיליים, שאין כלל ביטחון שהם מסוגלים לעבור את מחסום דם-מוח. לכן לא נראה קשר בין איבוד הזיכרון לטיפול בסטאטינים, וייתכן שיש לתלות את האשם בגילם המתקדם של חלק מנוטלי התרופה, בהם הזיכרון דועך מסיבות אחרות.
תופעת לוואי לא פחות מטרידה של השימוש בסטאטינים קשורה לעלותם הכספית. האמריקנים הוציאו בשנת 2008 כ-20 מיליארד דולר על סטאטינים, וסכום זה אמור לעלות מדי שנה.
סכומי כסף אסטרונומיים אלה משקפים את המספר ההולך וגדל של צורכי סטאטינים בארה"ב, וכנראה בעולם המערבי כולו, ואת תווית המחיר הלא זולה שלהם. לסטאיטינים השונים עלויות של 500 דולר עד כמעט 2,000 דולר בצריכה שנתית של תרופת האם, אם כי לחלקם (lovastatin , pravastatin ו-simvastatin) יש גרסאות גנריות היעילות באותה מידה שעלותם השנתית לא תעלה על 100 דולר.
חברת Pfizer יצרנית atorvastatin המוּכּר בשם המותג Lipitor, כותבת באחד מהפרסומות שלה: "כאשר אתה עובר מליפיטור ל-simvastatin, אתה מקבל את הגרסא הגנרית של Zocor!" כלומר חברת Pfizer מנסה למנוע את המעבר מהמוצר שלה למוצר של חברה מתחרה, בהדגישה שליפיטור לא קיים עדיין בגרסא גנרית והיא "הדבר האמיתי". לעומת זאת Zocor של חברת Merck כבר ניתן להשגה בגרסתו הגנרית, ואין בכך להפחית כהוא זה מיעילות התרופה.
ונסיים בשאלה מי מאיתנו צריך ליטול סטאטינים?
בשנות ה-80, תרופה זו הומלצה רק לאלה עם מחלת-לב שסובלים מרמת כולסטרול גבוהה. כיום, סטאטינים מומלצים לכל אלה עם כולסטרול גבוה, כמו גם לאלה עם מחלת-לב, סוכרת, או מחלת כליות, גם אם אינם סובלים מרמת כולסטרול גבוהה.
אם נתרשם מתוצאות מחקר JUPITER שהתפרסמו בנובמבר 2008, הרי שגם אלה עם LDL יחסית נמוך, אלא שרמת המדד לדלקת בדמם CRP גבוהה, גם הם יפיקו תועלת מסטאטינים המפחיתים את רמת הדלקת בגוף, וממילא מפחיתים התקפי לב ואירועים לא רצויים אחרים. לבריאותכם!
בברכה, פרופ, בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
