סטאטינים אינם חזות הכול, ורצוי לבחון בקפידה את הגל הגואה של פרסומים בשבחם.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אין כבר ספק שסטאטינים כבשו את המקום הראשון ברשימת התרופות הנמכרות ביותר בעולם המערבי, ומתוך סיבה טובה. יעילותן של התרופות ממשפחת הסטאטינים הוכחה כמעכבים את האנזים HMG-CoA reductase , שהוא אנזים מפתח בסינתזה של כולסטרול, ויש ראיות מוצקות לכך שסטאטינים מפחיתים יעילים של הכולסטרול "הרע"-LDL, מגורמי הסיכון המשמעותיים ביותר למחלות קרדיו-וסקולאריות.

אך לאחרונה עולה בנו תחושה שיש גורמים "בעלי עניין", המנסים לייחס לסטאטינים יתרונות שאולי אין להם, וכל זאת כדי לשוות להם תכונה של "תרופת על" שתפתור בעיות רפואיות מגוונות להפליא, ואולי כדאי אף לשקול מכירתם ללא מרשם רופא, רעיון מקומם ומסוכן מאין כמותו.

וכדי להבין מה מעורר את רוגזו של כותב דברים אלה, נתחיל אולי עם מספר פרסומים מהחודשים האחרונים באמצעי תקשורת שונים.

בכינוס של איגוד האורולוגים האמריקני שהתכנס באפריל 2010 בשיקאגו, דיווחו חוקרים מהמרכז הרפואי ב-Duke, צפון קרוליינה, כי בקרב גברים שהשתמשו בסטאטינים למטרות של מניעת מחלת לב, ולקו בעת ובעונה אחת בסרטן הערמונית, נמצא אחוז קטן יותר של סרטן ערמונית בשלב מתקדם, בהשוואה לחבריהם עם סרטן הערמונית שלא צרכו סטאטינים.

דיווח ראשוני צנוע זה מכינוס של אורולוגים שמטבע הדברים אינם רופאים המתעניינים בסטאטינים מעצם עיסוקם, הפך כבר למחרת היום לכותרת במספר אתרי אינטרנט, ואף במדורי בריאות של העיתונות הכתובה אצלנו, תחת הכותרת הבולטת: "סטאטינים-לבריאות הערמונית".

בעלי הכותרת האחרונה מציינים אמנם בהגינות שהמנגנון לממצא האופטימי המתואר אינו ברור, אך "ייתכן שהוא קשור לתכונות האנטי-דלקתיות של סטאטינים, שכן בגברים עם סרטן הערמונית הצורכים סטאטינים הייתה ירידה של 72% במדדי דלקת, ומשערים שירידה אחרונה זו קשורה להאטה המסוימת בקצב התפתחות סרטן הערמונית"!

אלה דברים בלתי מבוססים, וכדאי לבחון אותם בזהירות: ראשית, אין כל קשר מנגנוני מיידי בין "מצבי דלקת" לסרטן הערמונית, וממילא לא כל מה שמפחית תהליך דלקת בגוף, מפחית גם את התרחשות סרטן הערמונית. הנתונים המצדדים לכאורה בתיאוריה שסטאטינים משפרים את מצב סרטן הערמונית, מבוססים בעיקר על ניסויים בחיות מעבדה, בהן הודגם שמינון גבוה של סטאטינים יכול להאט את סרטן הערמונית.

אך יש כאן בעיה קטנה! ריכוזי הסטאטינים בהם השתמשו בניסויים בחיות המעבדה, היה גבוה בהרבה מהמינון המקובל בטיפול בבני אדם, והרי כולנו יודעים מהן תופעות הלוואי של טיפול בסטאטינים במינון גבוה, שעלול לגרום לשיבוש בתפקודי הכבד, ולכאבי שרירים, לעתים אף בלתי נסבלים, כך שבאופן מעשי אין להסיק מהניסויים בחיות לגבי סבירות טיפולים אלה בבני-אדם, שכן חולדות אינן נוהגות להתלונן על כאבי שרירים, ולא נמנעות בשל כך מהטיפול במינון גבוה של התרופה! זאת ועוד, הניסוי של אנשי אוניברסיטת Duke עליו דווח לאחרונה, כלל מדגם קטן יחסית של 236 גברים בקבוצת מטופלי simvastatin, שכולם עברו ניתוחים בבלוטת הערמונית,  בהם נרשמה ירידה בהתרחשות מחודשת של התהליך הסרטני (recurrence), אך לעומתו ניסויים אפידמיולוגיים גדולים, שהכילו עד 90 אלף גברים במקובץ שצרכו סטאטינים, לא הראו ירידה באבחון של סרטן הערמונית.

אך חולשתם של כל הניסויים האפידמיולגיים המתוארים היא בכך שכולם התבססו על נתוני תצפית (observational studies), כלומר לא היו אלה ניסויים שתוכננו מראש לשאול את השאלה, האם סטאטינים יכולים אמנם להשפיע על היווצרות סרטן ערמונית והתקדמותו. שהרי ייתכן שיש גורמים נוספים המסוגלים להשפיע בנוטלי סטאטינים, על קצב שונה של התפתחות התאים הסרטניים בערמונית, כמו לדוגמה העובדה שגברים נוטלי סטאטינים מבקרים את רופאיהם מטבע הדברים, בתדירות גבוהה בהרבה מזו של גברים שאינם נוטלים תרופה זו, ולכן מתבצעים בהם מדידות PSA (המדד המקובל לסרטן הערמונית) בתדירות גבוהה יותר, ולכן בהם יש גם סיכוי גדול להיות למצוא ערכי PSA  מוגברים, ואלה אף מטופלים מוקדם יותר לקדם פני הרעה.

באופן אידיאלי, היה צריך לבחור 2 קבוצות גברים באקראי, שבאחת מהן יטופלו המשתתפים בסטאטין, ובקבוצה האחרת יטופלו בפלצבו, כל אלה לאחר ניתוח הערמונית. לאחר מכן צריך היה להתחיל מעקב אחרי משתתפי 2 הקבוצות,  כדי לבחון האם אמנם נטילת סטאטין מפחיתה את שיעורי הישנות הגידול.

ניסוי אחרון זה אנו מכנים ניסוי קליני מבוקר אקראי ("randomized controlled trial"), וזו הדרך היחידה להיווכח האם לתרופה יש את ההשפעה שאמנם מייחסים לה.

כיוון שקיימים יותר מדי הרבה גורמים, המסוגלים להשפיע על סרטן הערמונית, כל זמן שניסוי מבוקר כזה אינו מתקיים במדגם גדול יחסית, יהיה זה מוקדם ולא אחראי להמליץ על טיפול בסטאטינים למניעת סרטן ערמונית. אין בכך רק הבעת דאגה שיש לה היבט תיאורטי בלבד, שהרי הקהילייה הרפואית כבר נכוותה בעבר יותר מפעם אחת במצבים דומים.

הדוגמה היותר בולטת מהשנים האחרונות היא ההמלצה להשתמש בהורמונים חלופיים לנשים בגיל המעבר, על מנת לפצותן על חסר בהורמונים אסטרוגניים, כאשר נתונים אפידמיולוגיים רמזו שטיפול הורמונאלי חלופי זה יפחית את הסיכון לסרטן השד, מה שהביא מיליונים רבים של נשים להתחיל בטיפול מומלץ זה לאורך שנים.

מאוחר יותר הסתבר בניסויים קליניים אקראיים, שטיפול זה למעשה הגביר את הסיכון לסרטן שד, מה שהביא להפסקת הטיפול ולהפחתה בשיעורי סרטן השד בארה"ב.

לסיכום סעיף זה, גם אם יש רמזים במערכות קליניות ניסוייות שונות שסטאטינים עשויים לשפר את מניעת התפתחות וקצב הגידול של סרטן הערמונית, הדבר עשוי לשמח גברים הנוטלים בלאו הכי סטאטינים להפחית את רמת הכולסטרול הגבוהה שלהם, אך יהיה זה מוקדם מדי להמליץ לגברים עם רמת כולסטרול תקינה להשתמש בסטאטינים כדי לשפר את סיכוייהם בתחום סרטן הערמונית.  

ומהערמונית כדאי לעבור לכותרת מרתיעה אחרת: "בקרוב-סטאטינים ללא מרשם רופא"! אם אמנם יאשר ה-FDA תסריט זה, בו כל אחד מאיתנו יוכל לרכוש סטאטין מעל מדף הסופר-פארם כאוות נפשו, ללא מרשם, תהיה בכך זילות מסוימת של כל מדע הרפואה. ובמה דברים אמורים?

חברת Merck & Co, יצרנית lovastatin המוכר יותר כ-Mevacor, מנסה כבר זמן רב להשיג את אישור ה-FDA כדי שסטאטין זה "במינון נמוך" יהיה מונח על המדפים כמו אספירין ונוכל לרכשו בחופשיות. במהלך אוגוסט 2010, עשתה חברת תרופות זו את הניסיון השלישי לשכנע את ה-FDA לגלות ליבראליות ולאפשר רכישת סטאטין זה ללא מרשם, לאחר שבשתי הפעמים הקודמות סרב ה-FDA לפנייתם.

אמנם חברת Merck & Co סבורה שזמינות תרופה זו במינון נמוך על המדף במרכול השכונתי, תהפוך אותה נגישה להמוני צרכנים הנמצאים אף בלא ידיעתם בסיכון בינוני למחלות לב, וכך יטופלו בתרופה מפחיתת כולסטרול זו, שאחרת לא היו מטופלים בה. אכן גם ה-FDA סבור שחלופה זו נשמעת הגיונית, זאת בתנאי ש"הצרכנים ישתמשו בה על פי ההוראות".    

זו בדיוק הנקודה הקריטית: כיצד ניתן להבטיח שבציבור הרחב קיימת הבנה צרכנית ראויה של הוראות המוצר, באופן שיוודא שימוש יעיל ובטוח בתרופה?

אמנם כך! גם כאשר חברת Merck & Co בחנה ביוזמתה את כושרם של הצרכנים לשפוט מי מהם הוא מועמד ראוי לצרוך את הסטאטין על ידי מילוי שאלון מתאים, התברר שרק 20% מהמשיבים ענו באופן נכון על כל השאלות המוצגות, משמע 80% לא היו בקיאים באופן מוחלט במשמעות הטיפול "העצמי, החופשי".

כמו כן ציינו אנשי ה-FDA, שגם אם הסטאטין המוצע לשיווק ללא מרשם, הוא "במינון נמוך" של 5 או 10 מיליגרם, מי יערוב לידם שהצרכן "החופשי" לא ייטול 2, או 3 ואולי אף 4 טבליות כאלה בעת ובעונה אחת, בסגנון של "הבה נתחכמה לו", שהרי הצרכן התמים עלול לסבור ש"מה שיעיל במינון נמוך, יהיה אף יעיל יותר במינון גבוה יותר".

אך כאן אנו מגיעים לפסגת המגמה של הפיכת הסטאטינים למותג פופולארי של "השוק החופשי".

לאחרונה התפרסם בכתב העת American Journal of Cardiology מחקר של קרדיולוגים מ-Imperial College בלונדון, בו הם מעריכים ששימוש בסטאטינים עשוי להפחית את הסיכון ללקות בהתקף לב העלול להיגרם מצריכה מוגברת של מזון מהיר, ומההשפעות המזיקות של התמכרות לארוחות "המבורגר וצ'יפס". חוקרים בריטיים אלה ממליצים לכן ש"סטאטינים יהיו נגישים לציבור כמו שתבליני מזון מזיקים לבריאות כמו מלח וקטשופ שמוצעים בחינם לכל סועד את נפשו במסעדה".

אין לכותב דברים אלה בעיה עם הקביעה שסטאטינים מפחיתים את הסכנה להתקף לב, אך איני יכול להשלים עם כריכת הסטאטינים כ-antidot, לאכילה גרגרנית ובלתי בריאה המזיקה בטווח הרחוק לכלי הדם וללב.

כאשר מספרים לציבור שניתן להמעיט בסיכון של אכילה לא בריאה "בבליעת סטאטין לאחר ארוחה זו" כאילו הוא שווה ערך להקפדה על חגורת בטיחות בנהיגה, או אפילו הגלולה למניעת הריון הנלקחת 24 שעות לאחר קיום יחסי מין, נוטעים בו אשליה שלכל התנהגות מסוכנת יש פיתרון זמין ויעיל.

הדבר מעלה בזיכרון סדרת מאמרים מסוף שנות ה-90 שהצביעו על כך שנטילת ויטמינים מסוג E ו-C הידועים כנוגדי חמצון על ידי מעשנים, עשויה למנוע חלק מנזקי העישון, שכן ידוע שעישון גורם בין השאר להגברת תעוקה חמצונית (oxidative stress). כך, על פי אותם נותני עצות אחיתופל, המעשן יכול להסיר דאגה מריאותיו, שכן אותם ויטמינים ינטרלו חלק מהנזק. תמימות מוחלטת, ויש לקוות שחלומן של חברות התרופות יצרניות הסטאטינים למיניהם, שעל מגש האוכל במקדונלדס יוגשו 2 טבליות סטאטין בסמוך לשקיק הקטשופ, Big-Mac והטוגנים, לא יתממש בקרוב.

 סאגה הנפרשת כאן של ניסיון להפוך את הסטאטינים לגיזת הזהב, או לתרופה האולטימטיבית שתמנע כל חולי, יש להזכיר את פרשת מחקר JUPITER.

תוצאות מחקר זה שהתפרסמו בנובמבר 2008 ב-New England Journal of Medicine , הצביעו על כך שיש יתרון לשימוש ב-rosuvastatin המוכר לציבור כ-Crestor, לאנשים בריאים לכאורה עם רמות כולסטרול תקינות, אך יש להם רמה גבוהה של החלבון CRP המשמש מדד למצב דלקת.

במחקר שמומן על ידי חברת AstraZeneca יצרנית סטאטין זה, השתתפו 17,800 גברים ונשים, היו במצב בריאות תקין, ללא גורמי סיכון מיידיים למחלה קרדיו-וסקולארית, אם כי מדד ה-CRP המוגבר אצלם מרמז על אפשרות של אירוע קרדיאלי עתידי.

משתתפי הניסוי טופלו בסטאטין במינון של 20 מיליגרם, שהפחית את רמת הכולסטרול ב-50% (אם כי הכולסטרול היה בתחום הנורמה עוד לפני הטיפול), והפחית את רמת ה- CRP המוגבר ב-37%.

המחקר שתוכנן להימשך כ-4 שנים הופסק כבר לאחר שנתיים בממוצע, שכן התברר שכבר בשלב זה של 2 שנות טיפול בסטאטין הסיכון להתקפי לב, לאירועי שבץ מוחי, לאשפוז בבית חולים בעקבות התקף כאבים בחזה, או למוות ממחלה קרדיו-וסקולארית פחת ב-44% במטופלים ב-Crestor  בהשוואה למטופלי פלצבו, מה שהעיד לכאורה שהטיפול בסטאטין בגישה מניעתית יעיל גם באלה שרמת הכולסטרול שלהם תקינה, אם כי ה-CRP  שלהם מוגבר.

כיוון שמחקר JUPITER מומן על ידי יצרנית התרופה, יש להניח שבעלי המחקר קפצו על תוצאות ניסוי זה כעל מוצאי שלל רב, ובהתאם גם הפרסום הרב לו זכה המחקר, שגרר בעקבותיו גל עצום של מאמרי מערכת, בהם ניסו להתייחס לתוצאות הבלתי צפויות לכאורה של המחקר.

מחקר JUPITER, הצביע לכאורה על יעילות הסטאטין גם במקרים של כולסטרול תקין, אך CRP מוגבר, שהרי היה ידוע כבר קודם לכן שסטאטינים מפחיתים גם כולסטרול וגם CRP, דהיינו מפחיתים מצבי דלקת.

אך כאן אנו מגיעים לביקורת שנמתחה על החוקרים, כמו גם על חברת AstraZeneca שעמדה מאחורי המחקר.

מה שהצית ביקורת זו, הוא מסע הפרסומת העצום של חברה זו, שדאגה בין היתר לכותרת מאירת עיניים בעמוד השער של היומון הנפוץ והיוקרתי- New York Times, באלה המילים:

"מחקר גדול מצביע על כך שמיליוני בני אדם להם רמות כולסטרול תקינות, ייהנו מיתרונות בנטילת סטאטינים, שיפחיתו בהם את הסיכון להתקפי לב, שבץ מוחי ומוות"!

מהי בדיוק הביקורת על הפירוש של תוצאות ניסוי JUPITER?

ראשית כדאי לזכור שהניסוי מומן כולו על ידי החברה המייצרת את הסטאטין שנוסה בניסוי זה, מה שיוצר באופן מיידי "מצב של תלות בין חוקר ומממן המחקר", בלשון עדינה.

מחקר עדכני מהמחלקה לפסיכיאטריה של בית החולים הגדול MG בבוסטון, מצא שכאשר מדענים המשתתפים בניסוי של תרופה הם בעלי קשרים פיננסיים עם החברה המייצרת אותה תרופה, יש סיכוי גדול פי-5 שהתוצאות תמצאנה יתרון לתרופה זו בהשוואה לטיפול בפלצבו.

מחקר שהתפרסם ב-2008 ב-Journal of General Internal Medicine, הגיע למסקנה דומה.

כי זאת יש לזכור: 1. השאיפה הבסיסית של מחקר הממומן על ידי מממן מסחרי, היא לזכות לתוצאות שיש להן משמעות מסחרית!

2. גם בימים אלה בהם בכל מאמר רפואי יש לציין את הקשר בין מממן המחקר למבצעיו, הציבור הרחב המוזן על ידי כותרות אופטימיות חדשות לבקרים, אינו מבין את המשמעות העמוקה של קשר זה.

3. כאשר הרופאים ממחקר JUPITER מדווחים ש-Crestor הפחית את האירועים החמורים ב-44%, הציבור עלול לקבל את הרושם של הורדה דרמטית ביותר של התקפי לב, שבץ מוחי ומוות.
אמנם כן, ההפחתה היחסית של אירועים לא רצויים אלה הייתה של 44%, אלא שבפועל מדובר בהפחתה הרבה פחות דרמטית, שכן הסטאטין הפחית את התקפי הלב מ-2.8% מכלל המשתתפים עד ל-1.6% ! במלים אחרות, בין כל 120 משתתפים בניסוי שנטלו  Crestor במשך שנתיים היה נמנע כתוצאה מנטילת הסטאטין מקרה של אירוע לבבי! ואפשר אף להציג זאת בצורה אחרת: מכל 120 נוטלי Crestor בניסוי JUPITER, ל-119 מהמשתתפים בניסוי לא תהיה כל תועלת מטיפול זה !!

זאת ועוד, אחת ממסקנות ניסוי JUPITER, הייתה שיותר משתתפים בקבוצת נוטלי Crestor פיתחו סוכרת, שלבטח אינה יכולה להיחשב כבשורה משמחת. ההיגיון מחייב, שעל מנת למדוד באמת ובתמים את יעילות הסטאטין, הרופאים שניהלו ניסוי זה היו צריכים לכלול בו ייעוץ על דיאטה נכונה, פעילות גופנית סדירה, הפסקת עישון ועוד נושאים של אורח חיים בריא.

אם אמנם היו נוהגים כך, בעלי הניסוי היו מסוגלים לדווח בתוצאות המחקר, האם Crestor שיפר את המצב הקרדיו-וסקולארי של משתתפי הניסוי, שאמנם קבלו את הייעוץ האמור, מתוך תקווה שמא אמנם השילוב של סטאטין עם אורח חיים בריא, ייתן תוצאות עוד יותר משופרות בהשוואה למשתתפי הניסוי שנטלו Crestor, בלי שקיבלו ייעוץ בריאותי זה.

ולסיום, נחזור בקצרה על תוצאות מחקר גדול אליו התייחסנו באתר זה לפני חודשים אחדים במאמר אחר באופן מפורט.

חוקרים בריטיים מקימברידג' ומממרכז רפואי נוסף שם, ניתחו במטה-אנליזה 11 מחקרים קליניים שהקיפו בסך הכול 65,229 גברים ונשים כאשר מחציתם טופלו בסטאטינים ומחציתם האחרת טופלו בפלצבו. הניסוי נועד לבחון האם טיפול בסטאטינים באנשים ללא מחלה קרדיו-וסקולארית ידועה, ישפר את סיכוייהם בעתיד למניעה ראשונית של אירועים חמורים של כלי-דם או מוות.

לאורך ניסוי זה שנמשך בממוצע 3.7 שנים, נפטרו 1,447 מטופלים מקבוצת הפלצבו, ו-1,346 מטופלים מקבוצת המטופלים בסטאטינים, הבדל שלא הגיע למובהקות סטטיסטית.

מסקנות ניסוי זה היו שסטאטינים שיעילותם מוכחת בגישה של מניעה שניונית של אירועים קרדיו-וסקואלריים, אינם בהכרח יעילים במניעה ראשונית שלהם. כי זאת חשוב להפנים ולהבין: סטאטינים הן תרופות בעלות חשיבות רבה ולא לחינם זכו להצלחה רפואית ושיווקית כה גדולה. אך גם לתרופות מאוד יעילות ומוצלחות יש מגבלות, ואין להציג אותן כתרופות-על עם יתרונות שאולי אין להן.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.