סוכרת type 2 – אנאלוגים של אינסולין לטיפול בסוכרת type 2

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת
תל-אביב.

ניסויים קליניים הראו שאנאלוגים של
אינסולין כמו glargine,
determir, aspart ו-lispro אינם בעלי יתרון ניכר על
פני מוצרי אינסולין בחולי סוכרת type 2, כמו protamine
נויטרלי שיוצר לראשונה בשנת 1936, והתוצר המתקדם יותר שהחל להיות משווק 10 שנים
מאוחר יותר תחת שם ממציאו Hagedorn או בשמות NPH insulin
וכן  isophane
insulin (Horvath וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review
משנת 2007, ו-Fullerton
וחב' באותו כתב עת משנת 2018).
התוצר האחרון הוא בעל פעילות לפרק זמן בינוני, והשימוש בו נעשה על ידי הזרקה
תת-עורית פעם או פעמיים ביום, כאשר השפעתו מתחילה בממוצע 90 דקות והיא יעילה משך
24 שעות. יש גם גרסאות של התכשיר, בהן הוא מעורבב עם אינסולין היעיל למשך זמן קצר.
NPH insulin נוצר על ידי ערבוב של
אינסולין רגולרי יחד עם protamine
ביחסים זהים ביחד עם אבץ ופנול, באופן שה-pH הנויטרלי נשמר ונוצרים גבישים. 

תופעות הלוואי השכיחות הן לחץ דם
נמוך, כאב בנקודת ההזרקה, ריכוז נמוך של אשלגן ולעתים אף ריאקציות אלרגיות.
השימוש של NPH insulin
נחשב בטיחותי לעובר כאשר עושים בו שימוש בעת ההיריון. NPH insulin נכלל ברשימת התרופות
החיוניות של ה-WHO.
מחקרים אחדים הראו שאנאלוגים של אינסולין לא שפרו את היווצרות היפו-גליקמיה חמורה
או את הבקרה הגליקמית, ואמנם הממצאים מניסויים תצפיתיים (observational) אישרו זאת. אחד הניסויים
הללו שנערכו ב-Kaiser Fermanente בקליפורניה לא מצא כל הבדל משמעותי בין אנאלוגים של אינסולין לבין
NPH insulin בחולי סוכרת type 2 בכל הקשור להיפוגליקמיה
או לבקרה הגליקמית (Lipska
וחב' ב-JAMA
משנת 2018).
יחד עם זאת, בניסוים קליניים אנאלוגים של אינסולין, הפחיתו בצורה מתונה את שיעור
המקרים המסוכנים של היפוגליקמיה בשעות השינה (nocturnal hypoglycemia), שהוא תרחיש חשוב בחולי
סוכרת. יש לסייג את הדברים, בכך שניסוים אלה לא היו כפולי-סמיות ולכן הם אינם חפים
מההעדפה או מדעה קדומה.

הבחירה להשתמש באנאלוגים של אינסולין
על פני אינסולין בסיסי ממקור אנושי היא בעלת הבדלים קליניים  מועטים לגבי רוב אלה עם סוכרת type 2. אך יש לשיקולים
הטיפוליים היבט של הבדלים ניכרים בעלות הטיפול. בארה"ב עלות הטיפולים באנאלוגים
של אינסולין יקרה פי-10 ומעלה בהשוואה לטיפולים ב-NPH או באינסולין אנושי
רגולרי (Lipska  וחב' ב-JAMA משנת 2017).
לדוגמה, כמוסה המכילה 1,000 יחידות של NPH
או אינסולין אנושי רגולרי, יכולה להירכש בעלות של 25 $, בה בשעה
שהמחיר הקמעונאי של כמוסה של אנאלוג אינסולין עם אותו מספר של יחידות, נע בין 178
ל-320$.
קשה להאמין שחולים כלשהם יעדיפו להשתמש בתכשירים יקרים בהרבה, בלי שהשתכנעו שיש
לתכשירים האחרונים יתרון טיפולי של ממש. אך כאשר הדברים נוגעים לאינסולין,
מטופלים, רופאים וחברות הביטוח היו מוכנים לשלם סכומי כסף גדולים יותר עבור האנאלוגים
של אינסולין.

עבור חולים עם סוכרת type 2, אנאלוגים של אינסולין
החליפו באופן בולט את תכשיר האינסולין (Lipska וחב' ב-JAMA
משנת 2014, ו-Turner
וחב' ב-Diabetes care
משנת 2014(.

כתוצאה מכך, ההוצאה הכספית על אינסולין תופסת נתח גדול יותר במגוון ההוצאות
הכספיות להן מחויבים חולי סוכרת. לדוגמה, בשנת 2013, ההוצאות שנתיות על אינסולין
לחולה סוכרת הגיעו ל-736$ בממוצע, והן היו גבוהות יותר מאשר ההוצאות על כל
התכשירים האחרים להפחתת רמת גלוקוזה בדם, שהסתכמו ב-503$ לשנה (Hua וחב' ב-JAMA משנת 2016).
לא נראה שמגמה זו מחקרו אמורה להשתנות. מחקר עדכני אחר הראה שכמות אינסולין הדרושה
לטיפול בחולים עם סוכרת type 2
באופן גלובלי, צפויה לצמוח בלמעלה מ-20% בין השנים 2018-2030 (Basu וחב' ב-Lancet Diabetes & Endocrinology
משנת 2019). בהתבסס על מחקר במרכז הסוכרת של Yale ב-New Haven שכלל 199 מטופלים עם
סוכרתtype 1  ו-Type 2 (מתוכם 56.2% נשים), על ידי הפצת שאלונים לדיווח עצמי, נמצא ש-51
מתוכם (25.5%) דיווחן על צריכה פחותה באופן משמעותי של אינסולין, שסיבותיה בעיקר
קשורות לעלות התרופה.
הצריכה המופחתת הייתה רלוונטית לכל תכשירי אינסולין שבנמצא, כאשר כצפוי 60.8% מאלה
שדיווחו על צמצום הצריכה באינסולין, היו בעלי הכנסה נמוכה יחסית. אכן, הפחתת
השימוש באינסולין גבתה מחיר רפואי שכן נמצאו ברוב אלה שצמצמו את השימוש באינסולין
ערכי המוגלובין A1C גבוהים מ-9%,
מה שמעיד על בקרה נמוכה של רמת גלוקוזה (Herkert וחב' ב-JAMA Internal Medicine משנת 2018).

מדוע אם כן אנאלוגים של אינסולין
אומצו כה מהר על רופאים המטפלים בחולי סוכרת, אם אמנם אלה יקרים יותר מאשר
האינסולין הבסיסי, אם השיקול של עלות תכשירים אלה עלול לפגוע בצריכתם על ידי פלח
גדול באוכלוסייה? האנאלוגים הם כידוע גרסאות חדישות יותר של אינסולין, ובכך הן כבר
יותר אטרקטיביות. בנוסף, היצרנים של אנאלוגים אלה כמקובל בתהליכי הפיתוי של רופאים
לצרוך אותם, נהגו בשיטות שיווק אגרסיביות (Gale ב-British Medical Journal משנת 2012).
אכן, בשנת 2007 היווה אינסולין בעצמו 48.4% מכלל התכשירים המיועדים לטיפול בסוכרת
בבריטניה, ובשנת 2010 הסתכמו מכירות אינסולין במדינה זו בסכום העתק של 12 מיליארד
דולר.
אינסולין הופק כזכור בבלוטות בלבלב של חיות עד לשנות ה-80, ואז הוחל בהמרת ההפקה
של הורמון זה מבלוטת הלבלב, בשיטות ביו-סינטתיות שהועילו לצורך סיפוק הדרישה העולה
תלולות לאינסולין, אם כי לא בהכרח היה למוצר הביו-סינטתי יתרונות קליניים על
האינסולין "הטבעי" מבלוטת הלבלב.
כיום שולטים בקרב היצרנים של תכשירי אינסולין מהונדסים גנטית 3 חברות דומיננטיות.
הדיווחים משנת 2010 על אנאלוג האינסולין המוצלח ביותר הידוע כ-glargin, משקפים רווח שנתי של 5.1
מיליארד דולר לחברת Sanofi-Aventis,
בהשוואה לרווח של 4.7 מיליארד דולר לחברת Novo-Nordisk, ו-3.1 מיליארד דולר לחברת Eli Lilly.
כיוון שהאנאלוגים של אינסולין לא היו בעלי יתרונות קליניים לחולים עם סוכרת type 2, היה צורך במסע שיווק
מתוחכם מצד יצרניות אנאלוגים אלה.
נראה שמאמצי שיווק אלה היו מוצלחים שכן צריכתם במדינות המתועשות הייתה מהירה
ואוהדת, ואף במדינות העניות יותר נקלטו אנאלוגים אלה אם כי בקצב אטי יותר (Beran וחב' ב-Lancet Diabetes & Endocrinology
משנת 2016).

היו מספר ניסיונות להיפוך המגמה הזו,
כאשר אחת האסטרטגיות להפחתת מחירי עלות אינסולין, הייתה בהחזרת מטופלים משימוש באנאלוגים
של אינסולין לצריכה של אינסולין אנושי.
Luo וחב'
במחקרם שהופיע ב-JAMA
משנת 2019, דיווחו על מחקר שהחל בפברואר 2015 בקרב 14,635 מטופלים סוכרתיים מתוכם
93.1% כאלה עם סוכרת type 2.
המחקר נערך ב-4 מדינות בארה"ב, וכלל יוזמות לשינוי הרגלי צריכת אינסולין
במעבר מהאנאלוגים של ההורמון, לצריכת אינסולין אנושי בתערובת עם NPH insulin ביחס של
70/30. במהלך 3 שנות הניסוי צרכו 14,635 משתתפיו 221,886 מרשמי אינסולין. כתוצאה
מיישום שינוי צריכה זה, עלה עלייה של צריכת האינסולין "הזול" מ-11%
ל-70% בסוף שנת 2016, בעוד שצריכת האנאלוגים של אינסולין פחתה באותו פרק זמן מ-89%
ל-30%.

המחקר המדובר בחן את השינויים בבקרה
הגליקמית ובשיעור המקרים החמורים של היפוגליקמיה או של היפרגליקמיה, לפני תחילת
המחקר במשתתפיו, במהלך שנות המחקר, ובמעקב לאחר סיום המחקר. רמות המוגלובין A1C עלו באופן זניח של 0.14%
בהמרת האנאלוגים של אינסולין לאינסולין "הזול", אך שינוי זה היה חסר
משמעות קלינית. השיעור של אירועים חמורים של היפו- והיפרגליקמיה היה נמוך במעבר
זה, ולא השתנה משמעותית בחלוף הזמן.
יחד עם זאת, סך ההוצאות הכספיות ברכישת אינסולין פחת בלמעלה מ-50%, מעלות של 3.4
מיליוני דולר בחודש דצמבר 2014, לעלות של 1.4 מיליון דולר לחודש בדצמבר 2016.
למרות שההוצאות ברכישת אינסולין אנושי עלו באופן ניכר בתקופת המחקר מ-200,000 דולר
לעלות של בערך 900,000 דולר בחודש, עליה צפויה זו הייתה פחותה באופן ניכר מהירידה
בעלות האינסולין האנאלוגי מ-3.2 מיליון דולר לחודש בבסיס המחקר עד ל-500,000 דולר
לחודש בסוף פרק הזמן של המחקר.

מחקרם של Luo וחבריו הוא
בעל מגבלות אחדות: משתתפי המחקר
נבחרו עם ערך המוגלובין-C1A ממוצע גבוה
יחסית של 8.5%.
יש לציין שחלק ממשתתפי הניסוי לא נהנו מהמעבר המתואר מהאנאלוגים של אינסולין
לאינסולין האנושי. מטופלים עם סוכרת type 1 או אלה עם גורמי סיכון
להיפו-גליקמיה חמורה, עשויים להפיק תועלת מצריכת אינסולין הממזער את מקרי ההסתכנות
בהיפוגליקמיה (Wysham
וחב' ב-JAMA
משנת 2017), כולל היפוגליקמיה המתרחשת בשעות השינה.
המחקר של Luo
וחב' הכיל רק מספר קטן של חולי סוכרת type 1, באופן המונע את הניתוח של השפעות סוגי אינסולין השונים בין 2
קבוצות חולי סוכרת. עבור חולי סוכרת הזקוקים לבקרה מוקפדת של רמת הסוכר בדמם בשעת
ארוחות, כגון חולים עם סוכרת type 1 או כאלה הנמצאים בתלות מוחלטת באינסולין, אנאלוגים של אינסולין
מאפשרים את הנוחות והגמישות של נטילת תוצרים אנאלוגים אלה באופן ישיר לפני הארוחה.
בנוסף, תכשירי אינסולין אנושיים הזולים ביותר, עלולים להיות מסובכים יותר לנטילתם,
בפרט בסוכרתיים עם בעיות ראייה. מחקרם של Luo וחבריו לא נועד לבחון את היתרונות הללו של האנאלוגים של אינסולין.
 

אינסולין בצורותיו השונות, הוא רק
נציג בודד אם כי חשוב ביותר בקרב מאות ואולי אף אלפי תכשירים טיפוליים, שאנו
צורכים לפתור בעיות רפואיות קימות או למנוע בגישה פרופילקטית תחלואה עתידית.
והשאלה הנשאלת תמיד לגבי תכשירים אלה היא שאלה של "עלות-יעילות" הידועה
בשפה המקצועית כ-cost effectiveness. זו סוגיה מאוד מורכבת בשגרה הרפואית, האם עלותה של תרופה
זו-או-אחרת, מוצדקת בשיקולי התועלת הקלינית שאנו מפיקים ממנה.
בשני העשורים האחרונים, שאלה זו אף התעוררה במלוא עוזה, שהרי בעידן של אלפי
נוגדנים חד-שבטיים האמורים לפגוע בתאים סרטניים ולחסלם, עולה השאלה כמה חולים
בציבור הרחב עשויים ליהנות

מנוגדנים אלה שעלות צריכתם, עלולה
להגיע לאלפים רבים של דולרים לחודש, כאשר מתברר שרובם המכריע אף אינו מרפא מסרטן,
אלא רק מאריך את החיים במספר חודשים. הרווחים הכספיים העצומים של חברות פרמצבטיות,
המנצלות בציניות את מצוקתם של מיליונים לוקים בתחלואות ברחבי תבל, ראויים לדיון
נוקב, אם כי הדרך למנוע מצב לא סימטרי זה, בין יצרן התרופה לבין הצורך אותה, עדיין
אינה בנמצא.    

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.