סוכרת תפלה – diabetes insipidus או סוכרת תפלה היא מחלה נדירה

פרופ' בן-עמי
סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית  וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה
לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

diabetes
insipidus או סוכרת
תפלה היא מחלה נדירה (1 ל-25,000 על פי Bockenhaur ו-Bichet ב-Nature Reviews on Nephrology  משנת 2015), אך ניתנת לטיפול, המתבטאת במתן מרובה
מאוד של שתן מהול (polydipsia)
שיכול להגיע לנפח של מעל 10 ליטרים ביום (polyuria), מה שגורם לצמא תמידי.
בדרך כלל, צמא זה יפוצה בשתיית נוזלים מרובה, שעשויה למנוע התייבשות, אך במקרים
מאוד חמורים של סוכרת תפלה כמות המים שלוגמים אינה מספקת, מה שעלול לגרום
להתייבשות מהירה ובלתי נשלטת מה שגורם לאוסמוליות גבוהה, לרמת נתרן מוגברת להיפּוקלמיה
ואף למוות.

המונח סוכרת תפלה עלול להטעות שכן אין קשר למחלת סוכרת, בה ריכוז גלוקוזה בשתן
גבוה יחסית, בעוד שהשתן של אלה עם סוכרת תפלה אינו מכיל גלוקוזה.
הגורם לסוכרת תפלה הוא שיבוש ביצירת ההורמון vasopressin בהיפופיזה (בלוטת יותרת
המוח), או כתוצאה משיבוש בפעולת הורמון זה בכליות (סוכרת תפלה נפרוגנית), שעלול
להיות מוּלד כתוצאה ממוטציה הפוגעת בקולטנים הכלייתיים להורמון, או במרכיב אחר
הקשור להשפעת ההורמון, אך יכול להיות גם נרכש.

Vasopressin הוא הורמון המורכב מ-9 חומצות אמינו המכונה
גם הורמון-נוגד-השתנה (ADH או antidiuretic hormone) שמופרש על ידי ההיפופיזה, ומשפיע
על הכליות בכך שהוא מווסת את הפרשת
השתן בהתאם לנפח הנוזלים בגוף וריכוז מלחים בדם.
באדם זהו הArginine vasopressin או Argipressin
בו arginine
היא חומצת האמינו השמינית ברצף. מעניין ש-vasopressin פועל גם כמוליך עצבי נירופפטידי במערכת העצבים.

כאשר מתחוללת
ירידה בנפח המים (בתהליך של התייבשות) ועלייה בריכוז המלח בדם, מופרש לדם ADH מההיפופיזה, ומגיע אל הכליות, בהן על ידי הגברת הספיגה החוזרת של מים מה-nephron שבכליה אל הדם, קטנה כמות המים שמגיעים לשלפוחית השתן.
כך נשמר נפח המים בדם כמו גם ריכוז המלחים בו. ADH פועל על ידי גירוי תאים
המקיפים את הצינור המאסף (Collecting duct), בו נערך הסינון הסופי של השתן המופרש לפני הגעתו לשלפוחית השתן.
ADH
מגרה את התאים הללו לייצור ושחרור שלפוחיות המכילות חלבונים
הנקראים "aquaporins",
המשמשים תעלות להולכת מים.
השלפוחיות מתמזגות עם ממברנת התא הפונה אל
הצינור המאסף, וכך ריכוז תעלות המים שבממברנה  גדל משמעותית, ומים יוצאים מהצינור המאסף אל
תאים אלו ומשם חוזרים בדיפוזיה למחזור הדם.

מצבים אחדים עלולים
לגרום לליקויים בהפרשה התקינה של ההורמון. לדוגמה, פרוצדורה כירורגית בהיפופיזה עלול
לחוות תפלת השתן למשך מספר שבועות לאחר הניתוח.
גם ממאירות בבלוטת ההיפופיזה או טראומה מוחית, יכולות לגרום ל"סוכרת תפלה
מרכזית שניונית" (Garrahy
וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2019).
כאשר תרחיש זה מתבטא כסיפור משפחתי, מוצאים בחלק ממשפחות אלו מוטציה בגן המקודד ל-ADH. תפלת שתן נפרוגנית עלולה
להיגרם על ידי הפרעה אלקטרוליטית או על ידי מחלה כלייתית, או אף על ידי השפעה
תרופתית טוקסית כמו לדוגמה בטיפול כרוני עם ליתיום, וכן היא יכולה להופיע בתסמונת Sjögren או באנמיה חרמשית.

מה הם התסמינים
של דיאבטס אינסיפידוס?
החולים בדיאבטס אינסיפידוס סובלים מתחושה כללית רעה, צמא מוגבר וצורך
מתמיד לרוקן את שלפוחית השתן. כפי שציינו, ישנם חולים המשתינים כעשרים ליטרים
ביממה ולפיכך חלק ניכר מהחולים סובלים מהפרעות שינה חמורות, על רקע הצורך לקום
מהמיטה וללכת לשירותים.

תסמינים נוספים
כוללים תסמיני התייבשות כמו כאבי ראש, טשטוש, תשישות וסחרחורת, שכן הגוף של החולים
לא מסוגל לשמור על מאזן נוזלים יציב.
בנשים עלולה להופיע אי-סדירות של המחזור כמו גם עלייה ברמת הפרולקטין גורמת להפרשת
חלב (גלקטוריאה).
בגברים יכולות להופיע הפרעות בליבידו. בילדים המחלה יכולה להתבטא בין היתר
בתסמינים כמו חוסר תיאבון, בעיות אכילה, בעיות בהתפתחות ובצמיחה לגובה, חום, הקאות
ושלשול. יש לבחון את ההיסטוריה הטיפולית של הנבדק.
מטופלים הצורכים משתני לולאה או תרופות נפרוטוקסיות נמצאים בסיכון לפתח סוכרת תפלה
נפרוגנית. כן עלולה להופיע סוכרת תפלה נפרוגנית בערך ב-15% מאלה הצורכים ליתיום (Fujimoto וחב' ב-Yonago Acta medica משנת 2014).

במבוגרים, ייתכן
שלא יופיעו תסמינים נוספים מלבד הצמא המוגבר והצורך להשתין כמויות גדולות של שתן,
אך כל החולים נמצאים במצב תמידי של סיכון מוגבר להיפוקלמיה (ריכוז נמוך של אשלגן
בדם).
צמא מוגבר ביותר ושתן בגוון חיוור הם תסמינים אופייניים של סוכרת תפלה. יש לקחת
בחשבון גם מקרים של שתייה מרובה מאוד על רקע פסיכיאטרי, מצב הידוע כ-psychogenic polydipsia (de Leon וחב' ב-Biology of Psychiatry משנת 1994). 
במקרים של סוכרת תפלה מוחית-מרכזית, התסמינים של פולידיפסיה ו-polyuria הם מידיים; לעומת זאת
במקרי סוכרת תפלה נפרוגנית התסמינים מגיעים מאוחר יותר, לעתים אפילו לאחר חודשים
או שנים, לפני שנעשית אבחנה.  

מהלך בדיקת
אבחון דיאבטס אינסיפידוס:
האבחון מבוסס על בדיקה שבמהלכה המטופל מפסיק לצרוך נוזלים למשך שש עד שמונה שעות.
במצב תקין, תגובת הגוף צריכה להוביל לריכוז של השתן, אך חולי דיאבטס אינסיפידוס
ימשיכו להשתין כמויות גדולות של שתן לא מרוכז.

בשלב הבא נותנים
למטופל כמות קטנה של ADH
סינתטי (דסמופרסין) בהזרקה ובוחנים את ההשפעה של ההורמון: אם כמות השתן פוחתת
באופן משמעותי, ניתן להסיק כי מקור הבעיה בהפרשה לקויה של ההורמון. אך אם מתן ההורמון
אינו משפיע על נפח השתן, ניתן להסיק כי מקור הבעיה בתגובה לקויה להורמון.

במהלך הבירור של
אבחון סוכרת תפלה יש לשלול לראשונה מצב של סוכרת קלאסית על ידי בדיקת שתן כללית
כולל רמות גלוקוזה בצום או במדידה אקראית.
יש לבצע בדיקת-דם על מנת לשלול היפר-קלצמיה והיפר-קלמיה שכן הפרעות אלקטרוליטיות
עלולות לגרום לסוכרת תפלה נפרוגנית.
בדיקה נוספת היא של נפח השתן: אם נפח שתן באיסוף של 24 שעות קטן מ-2.5 ליטר, הנתון
שולל באופן מוחלט אפשרות של סוכרת תפלה.
בדיקה חיונית נוספת אם נפח השתן של איסוף 24 שעות גדול מ-2.5 ליטר, היא של
אוסמולליות של דם ושל שתן בעת ובעונה אחת: בדיקה זו עשויה להבדיל בין מצב של סוכרת
תפלה לבין נטיית הנבדק לשתות כמויות גדולות של מים מתוך תחושת צימאון. אם
האוסמולליות הבסיסית של השתן היא גבוהה מ-700
mOsmol/Kg, אין כל סבירות שמדובר
בסוכרת תפלה כיוון שתוצאה זו מצביעה על יכולת לרכז באופן סביר את השתן. לעומת זאת
סוכרת תפלה אפשרית אם האוסמולליות של הנסיוב גבוהה (מעל295
mOSMOL/Kg ), בעוד שהאוסמולליות של
השתן נמוכה (פחות מ-300 mOsmol/Kg).
כיוון שמטופלים עם סוכרת תפלה מפצים את עצמם על ידי שתיה בהתאם לתחושת הצמא שלהם,
עלול להיות קושי להבדיל בין סוכרת תפלה למצב של פולידיפסיה (או שתיה מרובה
מצימאון) על בסיס של בדיקה חד-פעמית של אוסמולליות בדם ובשתן (Milles וחב' ב-Acta  Endocrinologica
משנת 1983). במקרים מאובחנים של סוכרת תפלה עם היפר-נתרמיה בדם יש
להגיע ליחידת טיפול נמרץ בדחיפות.

כיצד מטפלים
בדיאבטס אינסיפידוס?
כשמדובר במחלה שהופיעה כתוצאה מבעיות בייצור ADH בהיפופיזה, הטיפול יכלול
נטילה של תכשיר הפועל בדומה להורמון, הנקרא desmopressin.
את התכשיר ניתן ליטול בצורת תרסיס לאף או בטבליות אחת ליום. Desmopressin הוא אנאלוג של ,vasopressin והוא יעיל לטיפול במקרים
של סוכרת תפלה על רקע של תפקוד לקוי של ההיפופיזה. בין השנים 2009-2016 דווח על 4
מקרי מוות באנגליה בעקבות הפסקת הטיפול בתכשיר זה, אך במקביל נרשמו גם 56 מקרים של
נזק ופגיעה מסוגים שונים כאשר מינון התכשיר היה שגוי.  

נמשיך ונדון ב-diabetes insipidus במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ'
בן-עמי סלע.