סוכרת תפלה – diabetes insipidus או סוכרת תפלה היא מחלה נדירה, חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

בדיקות מומחה לאבחון סוכרת תפלה:
א) בדיקה של הצמאה (water
deprivation test): נכון להיום במקרים לא ברורים המחשידים לסוכרת תפלה, מבחן ההצמאה שכיח
ביותר כמבחן שנועד לאשר סוכרת תפלה.
במבחן זה נשללת מהנבדק השתייה למשך מספר שעות, במהלכן נמדדים נפח השתן המופרש וכן
האוסמולליות של השתן ושל הנסיוב. בנבדקים עם סוכרת תפלה חמורה, שלילת האפשרות
לשתות עלולה להקשות עליהם, עד כדי אי היכולת להתמיד באי-השתייה, לכן מבחן זה צריך
להתבצע במרפאה האנדוקרינית בליווי צמוד של צוות המרפאה.
ניתן להפסיק את מהלך הבדיקה אם כאשר הנבדק מתקשה מאוד לעמוד בה, או כאשר מדדים
אחרים הנמדדים במהלכה כגון אוסמולליות או נפח גדול של שתן מהול, עלייה גדולה
באוסמולליות של הנסיוב או ירידה במשקל, כל אלה מעידים על אבחון ודאי של המפגע
החשוד.  בנבדקים עם סוכרת תפלה במבחן
ההצמאה  נמשכת ההשתנה המרובה, והשתן הוא
בעל אוסמולליות נמוכה למרות אי השתייה.
אם לעומת זאת, נפח השתן קטן והאוסמולליות של השתן נמדדת מעל ערך של 750 mOsmol/Kg, נשללת האפשרות של סוכרת
תפלה. במקרים אלה שתייה מרובה מתוך צמא (פולידיפסיה), יותר סבירה.  בחלק השני של מבחן ההצמאה, מטפלים באלה עם
סוכרת תפלה מאובחנת עם התכשיר desmopressin. נבדקים עם סוכרת תפלה מוחית-מרכזית מגיבים ל-desmopressin, על ידי עלייה
באוסמולליות של השתן, ונפילה בנפח השתן המופרש. באלה עם סוכרת תפלה נפרוגנית לעומת
זאת, אין כל תגובה ל-desmopressin .

ב) בדיקות נוספות המתבצעות על ידי
מומחה:
יש נטייה הולכת ומתחזקת למדודcopeptin , שהוא סמן של רמות arginine
vasopressin (Fenske וחב' ב-New England Journal of medicine
משנת 2018). בדיקה זו מתבצעת כתגובה לעירוי של תמיסת היפרטונית.
באנשים נורמליים, עירוי היפרטוני כזה מביא לעלייה בשחרור של vasopressin, ומכאן לעלייה ברמות
קו-פפטין. במצב של סוכרת תפלה מרכזית לא מופיעה אותה עלייה ברמת קו-פפטין. בדיקה
זו על פניה נראית רגישה וספציפית יותר כבדיקה אבחונית מאשר בדיקת הצמאת מים (water deprivation).

ההורמון AVP או arginine vasopressin שידוע גם כ-ADH או הורמון אנטי-דיורטי,
הוא אחד ההורמונים החשובים בהמוסטזיס הקרדיו-וסקולארי.
אך למרות תפקידו המרכזי בתחלואה קרדיו-וסקולארית, המדידה של רמת AVP והשימוש האבחוני בו לעולם
לא הגיעו לכדי ניצול מעשי בקליניקה, זאת בגלל אתגרים לא פשוטים הקשורים לתקופת
מחצית החיים הקצרה שלו בפלזמה (16-24 דקות, על פי Baumann ו-Dingman ב-Journal of Clinical Investigation
משנת 1976), בגלל נטייתו להגיב עם טסיות בנסיוב באופן ש-90% מה-AVP בצירקולציה נספח לטסיות
מה שגורם לערכת-חסר כזובה של רמת AVP כפי שפרסמו Preibisz
וחב' בשנת 1983 ב-Hypertension, וכן בגלל היותו פפטיד קצר המורכב מ-9 חומצות אמינו, מה שמונע
מדידת רמתה בשיטת sandwich immunoassay, כי אם בשיטת immunoassay תחרותית שהיא פחות מדויקת.
כמו כן, אי הרחקה מושלמת של טסיות דם מהפלזמה כגון בסרכוז לא מהיר או ממושך דיו,
עלולה להביא לפלזמה המכילה טסיות וממילא לתוצאות מוגברות-כזובות של AVP. בנוסף, AVP היא מולקולה לא יציבה
בפלזמה אפילו באכסון בהקפאה (Robertson וחב' משנת 1983 ב-Journal of Clinical
Investigation).

קופפטין, הידוע גם כ-AVP-associated glycopeptide
תואר לראשונה על ידי Holwerda
בשנת 1972 ב-European Journal of Biochemistry, לאחר בידודו מהאונה האחורית של יותרת המוח של חזירים.
זהו גליקופפטיד המכיל 39 חומצות אמינו עם מקטע מרכזי עתיר בלאוצין. AVP וקופפטין שותפים בפפטיד
קודמן (precursor),
הידוע כ-pre-pro-vasopressin והוא מכיל 164 חומצות אמינו, המכיל signal peptide, וכן AVP, כמו גם neurophysin II וקופפטין, כאשר האחרון
מאכלס את הקצה ה-C
טרמינאלי של הקודמן, מחומצת אמינו 126 עד 164, ובסך הכול 39 חומצות אמינו. בניגוד
ל-AVP, קופפטין היא מולקולה
מאוד יציבה בנסיוב או בפלזמה בטמפרטורת החדר, וקל למדידה במעבדה כמו שהדגימו Morgenthaler וחב' ב-Clinical Chemistry בשנת 2006.
אכן, גודלה של מולקולת קו-פפטין המאפשרת מדידה אימונולוגית קלה יותר ותקופת מחצית
החיים שלה שאינה קצרה כזו של AVP, גרמה לנטייה להשתמש בקו-פפטין כתחליף מעבדתי ל-AVP או מה שמכנים surrogate אמין.
כן האפשרות להשתמש במדידת קו-פפטין במצבים פאתו-פיזיולוגיים בהם מעורב AVP, כגון SIADH , כמו גם אי-ספיקת לב
ותסמונת כלילית.

ביו-סינתזה והפרשת קופפטין:
הפפטיד הקודמן של AVP
ושל קופפטין, הידוע כ-pre-pro-AVP,
מסונתז ומופרש על יד 2 מנגנונים אנדוקריניים שונים, אם כי יש ביניהם כנראה
אינטראקציה אנטומית ברמת הנוירון.
במנגנון הראשון, נוצר קודמן זה בנוירונים מַגְנוֹצלולריים בגרעינים הסופרה-אופטיים
והפארא-ונטריקולריים בהיפותלמוס. בעת הטרנספורט האקסונאלי דרך ה-infundibulum לאונה האחורית של בלוטת
יותרת המוח, ה-pre-pro-AVP
עובר ביקוע פרוטאוליטי ל-vasopressin, ל-neurophysin II
ולקופפטין.

כל אחת מהמולקולות הללו תיאגר אז
בגרנולות מפרישות, בחלק האחורי של בלוטת יותרת המוח (posterior pituitary) ותופרש משם בעת גירויים
אוסמוטיים או לא-אוסמוטיים דוגמת מצבי עקה או גירויים המודינאמיים. Pro-AVP נתון אז לפעילותם של 4
אנזימים הפועלים ברצף, כדי להגיע לקונפורמציה היציבה והפעילה של AVP, כפי שהראו Acher וחב' בשנת 2002 ב-Journal of Molecular Neuroscience.

במשך התהליך המתואר, קופפטין ו-neurophysin II מסייעים בתהליך ה-folding הנכון של AVP (מחקרם של Repaske משנת 1997 ב-Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism.

במנגנון השחרור השני של קופפטין
מולקולת הקודמן מסונתזת ועוברת עיבוד בנוירונים הפּרבוֹ-צלולריים, שהם נוירונים
קטנים המצויים ב-PVN
או ה-paraventricular nucleus
בהיפותלמוס. AVP
המיוצר במנגנון זה מופרש בהמשך אל תוך ה-eminentia
mediana במערכת השער של
ההיפופיזה, ופועל באופן מידי על תאים אנדוקריניים של האדנו-היפופיזה, מה שמביא
להפרשת ACTH
וקורטיזול, מציאות של שני מנגנונים לשחרור 2 הורמונים אלה מההיפותלמוס, המגרים את
הפרשת ACTH, מדגישה את החשיבות
הפיזיולוגית של התגובה האנדוקרינית במצבי עקה.

קופפטין בדם:
בתגובה לשינויים באוסמולליות של הנסיוב, הקינטיקה של קופפטין היא ברת השוואה לזו
של vasopressin
או AVP. לדוגמה, במטופלים עם
מפגעי אלקטרוליטים כמו בסוכרת תפלה (diabetes insipidus) עם רמה מאוד נמוכה של vasopressin, נמצאה גם רמה מאוד נמוכה של קופפטין בפלזמה.
לעומת זאת, במטופלים הסובלים מתסמונת ההפרשה הלא תואמת של הורמון ADH או SIADH, מוצאים רמות מאוד גבוהות
של vasopressin
ושל קופפטין.

התנהלות עם סוכרת תפלה:
במקרים של מחלה מוחית-מרכזית הטיפול המקובל הוא מתן desmopressin ועירוי או מתן הולם של
נוזלים. ניתן לטפל על ידי מתן desmopressin באופן פּומי או על ידי תרסיס אפּי, והתגובה לתכשיר זה היא מידית,
והמטופל חש בירידה בולטת בהפרשת שתן, ובצמא.
מתן מוגזם של desmopressin
עלול לגרום לכאב ראש ולבלבול קל, זאת בגלל היפו-נתרמיה והפרשת שתן מופחתת. במקרים
של סוכרת תפלה נפרוגנית ההתנהלות היא במתן נוזלים, ובצריכת מזון דל במלח
ובחלבונים, נטילת חומרים משתנים ובתרופות לא-סטרואידליות נוגדות דלקת (NSAIDs).

החברה האנדוקרינית הבריטית פרסמה
לאחרונה הנחיות להתנהלות עם מטופלים עם סוכרת תפלה (Baldeweg וחב' ב-Endocrine Connection משנת 2018).
כל מטופל עם אבחון ידוע של סוכרת תפלה המגיע למרכז רפואי, חייב להיות מנוטר על מתן
נוזלים ראוי ולקבל טיפול ב-desmopressin.
סקירה של איגוד בריטי זה מצביעה על הבעיה הרווחת של עיכוב הטיפול במתן נוזלים ו-desmopressin כאשר חולים אלה מגיעים
לחדרי מיון (Gohil
וחב' בכינוס השנתי של האגודה האנדוקרינית הבריטית משנת 2018): 55% מבין הרופאים
הנשאלים בשאלונים הביעו חשש לטפל במאושפזים זה עתה עם סוכרת תפלה על ידי מתן
נוזלים ו-desmopressin,
ו-47% מהרופאים הנשאלים דיווחו לפחות על מקרה אחד הידוע לכל אחד מהם של נזק
בריאותי שנגרם למטופל שלא זכה ל-2 הטיפולים האמורים.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.